אי ספיקת לב (heart failure) הינה מחלה קשה, הכרוכה בפגיעה באיכות החיים ובשיעורי תמותה גבוהים. גם כיום, לאחר התקדמות ניכרת בטיפול התרופתי במחלה – כולל שימוש בחסמי ACE, חסמי בטה ועוד – נותר שיעור תמותה שנתי של כ- 10%. המחלה הינה מולטי-פקטוריאלית וכיום סבורים שהבעיה היסודית הינה פגיעה במנגנונים מטאבוליזם של שריר הלב, וכי הטיפול במחלה צריך להתבסס על תיקון מנגנונים אלו. 

נראה כי חוסר באנרגיה מיוקרדיאלית הינו גורם יסודי בפתוגנזה של אי ספיקת לב. הצריכה האנרגטית של הלב הינה גבוהה ביותר, יותר מכל איבר אחר. בכדי לבצע את עבודתו המכאנית, הלב מסתמך על מנגנון מטאבולי מורכב. מרכיב אחד הינו ניצול של חומרי הגלם העיקריים - חומצות שומן וגלוקוז, ואלו מפורקים דרך תהליכי חמצון וגליקוליזה. מרכיב שני הינו פוספורילציה חימצונית (oxidative phosphorylation); יצור אנרגיה דרך המערכת המיטוכונדריאלית תוך הפיכת ADP ל- ATP, מקור האנרגיה הישיר לכל הפעולות של שריר הלב, על ידי האנזים creatine kinase. מרכיב שלישי כולל את העברת ה- ATP וניצולו, תהליך המתבצע בעזרת מערכת העברת אנרגיה הנקראת creatine kinase energy shuttle. מולקולת ATP עתירת אנרגיה, מפורקת ל- ADP ולפוספוקריאטין (phosphocreatine). כאשר קיים מחסור אנרגטי, ישנה עלייה בריכוזי ADP חופשי וזו גורמת לעיכוב פעילותם של אנזימים תאיים רבים, ולירידה בפעולתם של המיוציטים. 

ניתן להעריך את המצב המטבולי של שריר הלב על ידי בחינת דגימות רקמה מיוקרדיאלית שהושגו בביופסיה, בזמן השתלה או בדגימות מבעלי חיים, אך בכך ישנם קשיים עקב חוסר היציבות של מולקולות ה- ATP. הדרך המועדפת למדוד רמות ATP ופוספוקריאטין הינה phosphorus-31 magnetic resonance spectroscopy, שיטת מדידה מטאבולית המבוצעת על ידי מכשיר MRI. ישנן הוכחות לכך שהיחס בין פוספוקריאטין לבין ATP בשריר הלב הינו מדד אמין לחומרה של אי ספיקת הלב ולפרוגנוזה של החולה, ונמצא במתאם לדירוג הקליני לפי ה- New York Heart Association. 

באי ספיקת לב ישנם שינויים בכל שלושת מרכיבי המערכת המטאבולית של שריר הלב. ישנה הפחתה בניצול חומרי הגלם, ובתהליך החמצון שלהם. ככל הנראה ישנו ניצול ירוד גם של חומצות שומן וגם של גלוקוז, בין השאר גם דרך מנגנון של תנגודת לאינסולין המתפתחת בשריר הלב. שינויים מבניים במיטוכונדריות, הפחתה ביעילות הפקת האנרגיה ושינויים במנגנוני הבקרה, מביאים לפגיעה בתהליכי החמצון, ולכן להפחתה בייצור של ATP. לבסוף, ישנם בעיות גם בהעברה ובניצול של מולקולות ה- ATP, אם כי יש לציין כי לא נרשמת ירידה ברמות של ATP עד לשלבים המאוחרים ביותר של המחלה. האנזים creatine kinase פועל בצורה מופחתת, וכן ישנה פגיעה קשה בהעברת האנרגיה בתוך התא. הפרשת קטכול-אמינים בתגובה לכשל הלבבי גורמת לעלייה ברמת ה- ADP, וכך לפגיעה ברזרבה היונוטרופית (inotropic reserve) של שריר הלב. 

ישנם מנגנונים גנטיים המאפשרים שינויים בביטוי של גנים הקשורים במטאבוליזם הלבבי. ישנם פקטורי טרנסקריפציה, דוגמת משפחת ה- PPAR, המגיבים לשינויים בריכוזי מטבוליטים של חומצות שומן. שינויי טרנסקריפציה כאלו מווסתים את קצב חמצון הסובסטרטים, ומשנים את האיזון בין הניצול של חומצות שומן ובין ניצול גלוקוז. פקטורי טרנסקריפציה נוספים קשורים בויסות שלבים נוספים בתהליך המטאבולי, דוגמת שלב הפוספורילציה החימצונית.

יתכן שלטיפול בחסמי ACE, משתנים וחסמי בטא השפעה בלתי ישירה על תהליכים מטבולים, אך נראה שיש מקום לטיפול המכוון ישירות למטרה זו. גישה מבטיחה להתערבות מטבולית באי ספיקת לב הינה מודולציה של ניצול חומרי הגלם. ניסוי קטן הראה כי הזלפה תוך כלילית של pyruvate יכולה לשפר את התפקוד הלבבי בטווח הקצר. עבודה אחרת, שבוצעה בכלבים, הראתה כי שימוש ב- glucagon-like peptide 1 יכול לשפר את ניצול הגלוקוז ואת תפוקת הלב. במודל עכבר, יצירת ביטוי יתר של glucose transporter 1 מנעה את הירידה בתפקוד של חדר שמאל. 

ניתן להשתמש בתרופות דוגמת carnitine palmitoyl transferase 1 inhibitors בכדי לעכב את המטאבוליזם של חומצות שומן, ולקדם את הניצול של גלוקוז. קיים ויכוח לגבי גישה זו, וקיימים מספר מחקרים קטנים שמצאו כי עיכוב המטאבוליזם של חומצות שומן, על ידי שימוש בתרופות דוגמת trimetazidine ו- etoxomir, יכול לשפר את התפקוד הלבבי בחולים עם אי ספיקת לב. אולם, יש לציין כי מדובר בעבודות קטנות ומוגבלות, ויש צורך במחקר נוסף בתחום זה. 

גישה נוספת לטיפול מטאבולי באי ספיקת לב הינה לבצע הגברה של תהליך הפוספורילציה החימצונית. אין כיום תרופות המבצעות זאת באופן ישיר. גישה עתידית מבטיחה הינה הגברת הביטוי של הגן PCG-1alpha, שבמודלים של עכבר הוכח כקשור בתהליך זה. גישה אחרת יכולה להיות הפחתה של ריכוז חומצות השומן החופשיות, ובכך – דרך השפעה על חלבונים מיטוכונדריאלים – להגביר את יצור ה- ATP. 

גישה שלישית לטיפול הינה לשנות את הזמינות של מאגרי האנרגיה, ואת יעילות הניצול שלהם. ניתן להביא לעלייה ברמות קריאטין ופוספוקריאטין על ידי הגברת הפעילות של הנשא לקריאטין, אך יש צורך לבדוק אם גישה זו יכולה להביא לשיפור בתפקוד הלבבי. יתכן שניתן יהיה ליעל את ניצול ה- ATP במיופיברילות של השריר על ידי שימוש בתרכובות מסוג - calcium sensitizing או myosin activator. 

טיפול מטאבולי הינו כיוון טיפולי מבטיח עבור חולים עם אי ספיקת לב. מטרות טיפוליות אפשריות כוללות את שלב ניצול חומרי הגלם, שלב הפוספורילציה החימצונית, ומידת הזמינות של תרכובות פוספט עתירות אנרגיה. מחקרים חדשים ישפרו את ההבנה של תהליכים אלו, ויאתרו מטרות נוספות להתערבות. יש לקוות כי בהמשך, עבודות קליניות נרחבות יאפשרו להוכיח את מקומן ואת יעילותן של תרופות חדשות, בשיפור איכות החיים והפרוגנוזה של חולים עם אי ספיקת לב.

Stefan Neubauer, M.D., F.R.C.P.

N Engl J Med 2007;356:1140-51