דף הבית  |  צור קשר |  טופס הצטרפות |  הוסף למועדפים  | Facebook
אתר האיגוד הישראלי לרפואה פנימית

סקירות נבחרות JC - e-Med

 

השפעת הגבלה קלורית על הזדקנות ותחלואה / מתוך JC 487  
31/05/2007

הקדמה

תהליך ההזדקנות כרוך בהידרדרות פרוגרסיבית של מערכות הגוף השונות ופגיעה בתפקודי הרבייה, בתפקודים המטבולים, פיזים וקוגניטיבים, ובהשרדות. 

אורך חיים מקסימלי life מוגדר כממוצע אורך החיים של העשירון העליון בקוהורט. נהוג להשתמש במדד זה להערכת תהליך ההזדקנות בשל העדר סמנים ביולוגים תקפים. אורך החיים הארוך ביותר הידוע הינו של הגב' Jeanne Louise Calment  שנפטרה בשנת 1997 בגיל 122, גיל זה מייצג את אורך החיים הכמעט מקסימלי. 

למרות שלא סביר שאורך החיים  המקסימלי הפוטנציאלי השתנה בשנים האחרונות, תוחלת החיים life expectancy, המוגדרת כגיל אליו מגיעים 50% מהפרטים באוכלוסיה, עלתה בצורה מרשימה במאה האחרונה ברוב הארצות המפותחות, מ- 45 שנה בשנת 1900 ל- 75 שנה בגברים ו- 80 שנה בנשים בהווה. עליה זו נובעת משיפור בסניטציה,  ירידה במות תינוקות, פיתוח אנטיביוטיקה וחיסונים ושיפור הטיפול הרפואי. 

ב- 15 השנים האחרונות גבר הענין בשימוש תרפויטי בהגבלה קלורית להשגת בריאות אופטימלית והארכת אורך החיים המקסימלי בגברים ובנשים, זאת  בשל הצלחת השיטה בחיות שונות.  קיימות קבוצות ענין ופרסומים רבים בנושא הגבלה קלורית בבני אדם.

בסקירה זו נבדקה השפעת ההגבלה הקלורית על מנגנוני הזדקנות שונים, על הסיכון לתחלואה, על אורך החיים המקסימלי ועל תוחלת החיים. לנושא השלכות קליניות חשובות לרפואה ולבריאות הציבור.

בוצעה סריקה ב- pub-med של מחקרים קלינים ומדעי יסוד, מדצמבר 1996 עד דצמבר 2006 ע"פ מילות מפתח רלבנטיות .

מנגנוני הזדקנות

ניתן להבין את תהליך ההזדקנות כאינטראקציה של שני תהליכים: הזדקנות ראשונית ושניונית.  הזדקנות ראשונית (או אינטריזית  “intrinsic senescence,” ) הינה הידרדרות פרוגרסיבית במבנה הפיזי ובתפקוד הביולוגי עם התקדמות הגיל, ללא קשר לגורמים נוספים. למשל שינויים במרכיבי הגוף (כגון ירידה בצפיפות העצם, ירידה במסת השריר והצטברות שומן בטני), ירידה נורמלית עם הגיל בתפקוד הלב, ריאות, כליות ומערכת החיסון.

הזדקנות משנית – הינה הידרדרות מואצת במבנה ותפקוד האיברים בשל מחלות כגון סכרת או יתר לחץ דם, ובשל גורמים סביבתיים או התנהגותיים מזיקים כגון חשיפה לשמש או לעישון. 

לא ידועים במדויק המנגנונים הביולוגים והתאיים, האחראים לתהליכי ההזדקנות הראשוני והשניוני, אך קרוב לודאי שמדובר על אינטראקציות מורכבות של  מספר גורמים הכוללים:

1.  נזק לחלבונים ול- DNA מסטרס חמצוני במקביל לפגיעה בתהליכי תיקון DNA וירידה ביציבות הגנטית של המיטוכונדריה וגנומים גרעיניים

2. תהליכי דלקת כרונים, לא זיהומיים, כתוצאה מעליה ביצירת אדיפוקינים וציטוקינים.

3. שינויים במטאבוליזם של חומצות שומן, כולל שחרור מוגבר של ח' שומן חופשיות לפלזמה ועמידות לאינסולין.

4. הצטברות חומרי פסולת תאיים כגון חומרים שעברו גליקציה מתקדמת, אמילואיד וחלבונים המפריעים לתפקוד התקין של התא. 

5. הפעלת מערכת העצבים הסימפטטית ומערכת האנגיוטנסין במקביל לשינויים נוירואנדוקרינים 

6. אבדן תאים פוסטמיטוטים (postmitotic cells) וירידה במספר תאי העצב והשריר במקביל להידרדרות מבנה ותפקוד התאים בכל הרקמות והאיברים.

מודל חיה להגבלה קלורית והזדקנות

McCay et al פירסמו ב- 1935 את המחקר הראשון על הגבלה קלורית בחולדות מבוגרות והדגימו עליה באורך החיים המקסימלי והחציוני ומניעה או הקלה בחומרת מחלות כרוניות.

בהמשך הופיעו עדויות רבות שהגבלה קלורית, המוגדרת כהורדת הצריכה הקלורית לרמה הנמוכה מהצריכה הקלורית בחיה שאוכלת באופן חופשי ad libitum, ללא תת תזונה, מאטה תהליכי הזדקנות ומאריכה חיים במינים שונים הכוללים שמרים, זבובים, תולעים, דגים ומכרסמים. גיל התחלת ההגבלה הקלורית, מידת ההגבלה והרקע הגנטי של החיה קובעים את מידת הארכת החיים. במכרסמים, הגבלה קלורית של  30-60% בשלב מוקדם בחיים (זמן קצר לאחר הגמילה ועד גיל 6 חודשים) הביאה לעליה יחסית באורך החיים המקסימלי של 30-60% ואילו הגבלה קלורית של 44% שהחלה בבגרות (בגיל 12 חודשים) הביאה לעליה של 10-20% בלבד באורך החיים המקסימלי. היונקים היחידים בהם הוכח שהגבלה קלורית מאטה תהליכי הזדקנות ראשוניים ומאריכה חיים הינם חולדות ועכברים, למעט מס' זנים של עכברי בר בשבי. גם צום כל יום שני לסירוגין, העלה עמידות לסטרס והאריך חיים במכרסמים.

נראה שהארכת החיים נעשית ע"י מניעה או דחיית תהליכי מחלה כרונים כגון סוכרת, אתרוסקלרוזיס, קרדיומיופאתיה, מחלות אוטואימוניות, מחלות כליה, ריאות וסרטן. וכן ע"י הפחתת נוירודגנרציה מוחית ועידוד נוירוגנזה במודל חיה של אלצהיימר, פרקינסון, הנטינגטון Huntington  ושבץ. במודל של  ALS   -  sclerosis  amyotrophic lateral ההגבלה הקלורית גרמה דווקא לנזק.

יש לציין שההפחתה בתחלואה הכרונית אינה מסבירה במלואה את הארכת החיים מכיוון  שכשליש מהמכרסמים מתים ללא עדות לפתולוגיה. עובדה זו מערערת גם על הקישור המקובל בין זקנה ובין מחלות כרוניות, ונראה שניתן לחיות יותר ללא מורבידיות ואבדן יכולות.

המנגנונים האחראים להשפעה המיטיבה של הגבלה קלורית על ההזדקנות במכרסמים, קשורים, קרוב לודאי, להסתגלות המטאבולית להגבלה הקלורית עצמה וכוללות:

1. יצירה מופחתת של גנים המגיבים לחמצן ומודולציה של מערכות נוגדות חמצון אנדוגניות, ומכאן ירידה ברדיקלים חופשיים ובנזק חמצוני לרקמות.

2. ירידה ברמות T3 (Tri-Iodo-Thyroxin) בפלזמה ובפעילות מערכת העצבים הסימפטטית, ומכאן הורדת חום הגוף והתצרוכת האנרגטית במנוחה.

3. ירידה בריכוז הציטוקינים הדלקתיים בפלזמה ועליה קלה בריכוז הקורטיזול, ומכאן ירידה במצב הדלקתי הסיסטמי. 

4. הגנה כנגד הידרדרות התפקוד החיסוני

5. הגברת ביטוי חלבוני ליווי chaperones כגון heat shock protein 70 וגורמים נוירוטרופים.

הגבלה קלורית מורידה גם את ריכוז פקטורי הגדילה והורמונים אנבולים בפלזמה, המעורבים בהזדקנות וביצירת גידולים. 

בעכברי nock out  חסרי growth factor 1 insulin-like  או הרצפטור שלו יש עליה באורך החיים המקסימלי. 

הגבלה קלורית משפיעה בו זמנית על תהליכים מרובים המעורבים בהזדקנות כולל תהליכי תיקון DNA מזורזים, סילוק מהיר של חלבונים פגומים וליפידים מחומצנים מהתא, ירידה בגליקציה של חלבונים, וירידה בקישור ע"י קולגן.

רבות מהשפעות ההגבלה הקלורית מתווכות, כנראה, ע"י ביטוי של גנים רגולטורים.

השפעת ההגבלה הקלורית על אורך החיים המקסימלי במכרסמים, אינה מוסברת ע"י הירידה במסת השומן. לא נצפתה עליה באורך החיים המקסימלי בחולדות זכרים ששמרו על מסת שומן נמוכה ע"י אימונים קבועים או גלגלי ריצה,  לעומת זאת חולדות זכרים,בלתי פעילים, עם הגבלת מזון לשמירת משקל הגוף כמשקל החולדות המתאמנות, כן הדגימו עליה באורך החיים.  נוסף על כך, אורך החיים המקסימלי ארוך יותר בעכברים שמנים גנטית עם הגבלה קלורית, יחסית לעכברים רזים נורמלים שאוכלים כרצונם, למרות שאחוז השומן בגוף העכברים השמנים גדול יותר מפי 2 מאחוז השומן בעכברים הרזים.

עדיין לא ידוע האם הגבלה קלורית משפיעה על הזדקנות ראשונית ומאריכה את אורך החיים המקסימלי ביונקים מאריכי ימים. מתנהלים כיום שני מחקרים על השפעת הגבלה קלורית על אורך חיים מקסימלי והזדקנות בקופי רזוס ונראה שהשינויים המטבולים, ההורמונלים והאימונים (immune) הנצפים במכרסמים, קורים גם בקופים וכוללים: 

1. ירידה במשקל ובשומן הגוף

2. ירידה בחום הגוף ובהוצאת אנרגיה במנוחה

3. ירידה בריכוז T3 בפלזמה

4. ירידה קלה בריכוז ה- DHEA-S בפלזמה

5. שיפור בגורמי סיכון למחלות קרדיו-מטאבוליות כולל יתר לחץ דם, פרופיל ליפידים, רמות גלוקוז ואינסולין ורגישות לאינסולין

6. ירידה בסמני דלקת, בתוצרי גליקציה ובמדדי סטרס חמצוני

7. עיכוב הזדקנות מע' החיסון. 

הגבלה קלורית והזדקנות בבני אדם

קשה לקבוע אם להגבלה קלורית יש השפעות מיטיבות על אריכות ימים בבני אדם מכיוון שאין סמנים ביולוגים תקפים להזדקנות ומכיוון שלא מעשי לבצע RCT (מחקר רנדומלי) ממושך עם הגבלה קלורית לבדיקת אריכות ימים. למרות זאת, מחקרים אפידמיולוגים רומזים שיש להגבלה קלורית השפעות חיוביות על גורמי הזדקנות ועל תוחלת חיים בבני אדם. חסר מזון בזמן מלחמת העולם השניה באירופה נמצא במתאם עם ירידה תלולה בתמותה ממחלות לב קורונריות, שעלה חזרה לאחר תום המלחמה.

תושבי האי אוקיאנה שאכלו 30% פחות קלוריות יחסית לתושבים היפנים, הראו ירידה של 35% בתמותה ממחלות לב ומסרטן ומהווים את האוכלוסיה עם המספר הגבוה ביותר בעולם של בני מאה ויותר.

חשוב להדגיש שמדובר במתאמים בלבד, ומחקרים אפידמיולוגים לא יכולים להוכיח קשר סיבתי בין ירידה בצריכה הקלורית ועליה בתוחלת החיים.

מבוצעים כעת מחקרים מבוקרים עם הגבלה קלורית (של 6 עד 12 חודשים) כהתערבות, לצורך הערכת ההשפעה על הזדקנות בבני אדם ולראות אם קיימת אדפטציה ביולוגית הדומה לקורה אצל המכרסמים.

במחקר  Biosphere 2 השתתפו 8 גברים ונשים  שחיו במערכת אקולוגית עצמאית. בשל  חסר משמעותי במזון, נחשפו המשתתפים להגבלה קלורית משמעותית למשך שנה וחצי. במהלך תקופה זו הורידו המשתתפים 22% בצריכה הקלורית (1925 קילוקלוריות (ק"ק) במקום 2500) תוך שמירה על פעילות גופנית מרובה לצורך מילוי חובותיהם (70-80 שעות עבודה לשבוע), בעקבות זאת ירדו כ- 17% במשקל (BMI ירד מ- 23 ל- 19) ונצפתה ירידה משמעותית בלחצי הדם ובפרופיל השומנים.

לאחרונה פורסמו מחקרים על קבוצת אנשים המגבילה את הצריכה הקלורית שלה במטרה להאריך את החיים. הקבוצה כללה גברים ונשים רזים (BMI ממוצע של 19.6) בגיל 35 ל- 82 שנה (ממוצע 51) שצרכו כ- 1800 ק"ק ליום למשך כשש וחצי שנים. (כ- 30% פחות מהדיאטה המערבית הממוצעת). הם ניזונו בעיקר מפירות, ירקות, אגוזים, מוצרי חלב, חלבוני ביצים, חלבונים ממקור חיטה וסויה ובשר. המזון הכיל מעל 100% מההמלצה היומית של מרכיבים חיוניים. הקבוצה נמנעה ממזון מעובד.  חברי הקבוצה הדגימו רבים מהשינויים המטבולים והתפקודיים שנמצאו במחקרים על מכרסמים, ובנוסף, התפקוד הדיאסטולי של חדר שמאל (פרמטר למידת גמישות\נוקשות) היה מקביל לאוכלוסיה הצעירה ב- 16 שנה.

מחקרי התערבות שבדקו הגבלה קלורית באוכלוסיות ללא השמנת יתר הדגימו ירידה באחוז השומן הויסצרלי, חום הגוף, סמני דלקת וסטרס חימצוני ועליה ברגישות לאינסולין, אך גם ירידה בצפיפות העצם ובמסת השרירים בפלג הגוף התחתון ובחוזקם.

למרות הדמיון הרב בהסתגלות המטבולית להגבלה קלורית בין מכרסמים ובני אדם, לא ידוע אם הגבלה מסוג זה מאריכה את אורך החיים המקסימלי בבני אדם.

הגבלה קלורית והשמנת יתר Obesity

השמנת יתר קשורה להפרעה תפקודית ברוב המערכות האורגניות, למחלות קשות ולתמותה מוקדמת. חלה עליה משמעותית בהיארעות השמנת יתר בעולם בעשורים האחרונים. בארה"ב כ- 30% מהבוגרים וכ- 15% מהילדים והנוער שמנים מאוד Obese, (BMI מעל 30 במבוגרים או מעל אחוזון 95 לגיל בילדים ונוער). ירידה במשקל ע"י מאזן אנרגיה שלילי, גורם בו זמנית לשיפור במספר רב של גורמי סיכון מטבולים למחלות לב ולהפרעות רפואיות שונות הקשורות בהשמנת יתר. בנוסף, מידע ממחקרים שבוצעו לאחרונה, מדגים שהגבלה קלורית ע"י ניתוחים באריאטרים (קיצור קיבה, מעקפי קיבה וכו') שגורמים לירידה ארוכת טווח במשקל, יכול להוריד באופן קיצוני את שיעור התמותה במטופלים שמנים, קרוב לודאי ע"י מניעת סיבוכי השמנה. לעומת זאת, הסרת כמויות גדולות של שומן תת עורי ע"י שאיבת שומן, אינה משפרת את הרגישות לאינסולין או גורמי סיכון אחרים למחלות לב. כלומר, אבן הפינה לטיפול בהשמנת יתר הינה הגבלה קלורית ולא שאיבת שומן.

הגבלה קלורית מוגזמת אינה בריאה

הגבלה קלורית מוגזמת, מוגדרת כירידה בצריכה הקלורית הפוגעת בבריאות. המחקר הראשון שפורסם בנושא הינו Minnesota Starvation Experiment  שנערך בשנים 1944-5 במתנגדי גיוס למלחמה מטעמי מצפון.  המחקר נעשה על מתנדבים, גברים בעלי משקל תקין. הצריכה הקלורית הופחתה ב- 45% למשך 24 שבועות.  הגברים הדגימו רבים מהשיפורים המטבולים שהודגמו במחקרים מאוחרים יותר באנשים ובחיות, אך בנוסף היו השפעות מזיקות שכללו אנמיה, ניוון שרירים, חסרים נוירולוגים, בצקות בגפיים התחתונות, חולשה, סחרחורות, לטרגיות lethargy  , איריטביליות ודיכאון.

השפעות קליניות נוספות של הגבלה קלורית מוגזמת ניתן לראות בחולי אנורקסיה נרווזה, חולים אלה סובלים מהפרעה באיזון חום הגוף ושינויים קשים בעור (יובש, אטרופיה, קמטים), בשיער (דלילות, עודף נשירה), בעצם (אוסטאופורוזיס), במח העצם (דיכוי השורות האדומה והלבנה), במע' הקרדיווסקולרית (ירידה במסת שריר הלב, בראדיקרדיה, ירידה בתפקוד הלב ותת לחץ דם), בריאות (ירידה בנפחי הריאה ובאוורור), במערכת החיסון (אטרופיה של רקמות לימפואידיות, פגיעה בחיסון התאי ועליה בסיכון לזיהומים) ובמערכת הרבייה (אמנוריאה ועקרות).

לא ניתן לקבוע סף בטוח להגבלה קלורית לכל האנשים, ותמיד קיים הסיכון שההגבלה תשפר תפקוד איבר אחד (למשל מע' קרדיוווסקולרית) בו זמנית עם פגיעה באיבר אחר (למשל עצם).

הערכת BMI יכולה לשמש כפרמטר להערכת הבטיחות בהגבלה קלורית. BMI של פחות מ- 18.5 קשור לעליה בתמותה בכל גיל. מוות מרעב קורה בד"כ ב- BMI של 13 בגברים ו- 11 בנשים.

בריאות אופטימלית

ניתן להגדיר "בריאות אופטימלית" כמצב בו קיימת בריאות well-being  פיזית, נפשית וחברתית מקסימלית אפשרית עם סיכון מינימלי להתפתחות מחלות בעתיד.

מעשית, החלטה לגבי סטטוס רפואי כאופטימלי, הינה קשה בשל מורכבות גורמים המנבאים תוצאות רפואיות. בקליניקה אנו משתמשים בסמנים ביולוגים פשוטים לקביעת הסיכון לתחלואה, למשל – רמת גלוקוז ו- LDL כולסטרול גבוהים בצום, ולחצי דם גבוהים, קשורים בסיכון יתר למחלות קרדיוווסקולריות.

למרות שהקשר בין רמת הסמנים והתחלואה הינו רציף, נקבעים ערכי סף שמעבר להם הפרט נחשב לנמצא בסיכון יתר. לאחרונה, בעקבות מחקרי התערבות גדולים, ירד הסף של רבים מהסמנים למחלות קרדיווסקולריות ומכאן בריאות אופטימלית קשורה ברמות נמוכות יותר של לחצי דם סיסטולים ודיאסטולים (75\115 ממ"כ לעומת 80\140) ורמות נמוכות יותר של LDL כולסטרול (50-70 מ"ג% לעומת 100).

מחקרי אוכלוסיה גדולים מראים שאורח החיים, כגון חוסר פעילות גופנית, צריכה דיאטטית והשמנה, מהווה כ- 70% מהגורמים למחלות כרוניות והינו הגורם העיקרי לקיצור החיים. הכמות המדוייקת של של הצריכה הקלורית או מסת שומן הגוף הקשורה ב"בריאות אופטימלית" אינה ידועה.  ה- WHO, ה- NIH ועוד קבוצות קבעו ש- BMI נורמלי הינו בין 18.5 ל- 24.9 מכיון ש- BMI הנמוך או גבוה מערכים אלה קשור בסיכון יתר לתמותה מוקדמת.  מחקרים אפידמיולוגים שהעריכו את הקשר בין BMI והסיכון לסוכרת מסוג II ומחקרים על הגבלה קלורית ממושכת, מראים ש- BMI בגבול הנמוך של הנורמה (כ- 20) , קשור לבריאות מטאבולית וקרדיווסקולרית אופטימלית.  ערך זה נמצא במתאם לממוצע אחוז שומן הגוף של 10% בגברים ו- 25% בנשים.

חיקוי הגבלה קלורית

למרות ההבנה שהגבלה קלורית מאריכה את החיים בבני אדם, היא לא ניתנת לביצוע נרחב בשל הקושי לשמור על הגבלה קלורית לאורך זמן בחברה המודרנית.  קיימת התעניינות גוברת בפיתוח תכשירים פרמקולוגים ש"יחקו" הגבלה קלורית.  תכשירים אלה אמורים לספק את ההשפעות החיוביות של ההגבלה הקלורית, ללא צורך בשינוי הרגלי אכילה וללא תוצאות הלואי הקשות של הגבלה מוגזמת.

התכשירים הפרמקולוגים כוללים: מולקולות פוליפנוליות – polyphenol- צמחיות (כגון resveratrol, quercetin, butein, piceatannol),  מעודדי פעילות אינסולין (כגון: מטפורמין), ומעכבי גליקוליזה (כגון  2-deoxyglucose).

 רסברטרול Resveratrol  הנמצא בענבים, בוטנים ובעוד צמחים, הינו מפעיל פוטנטי של קבוצת דה-אצטילזות deacetylases  תלויות NAD בשם סירטולין s i r t u l i n . ידועים 7 גנים של סירטולין ביונקים, סירטולין 1 אחראי למספר פונקציות ביולוגיות הכוללת הישרדות תאית, ויתכן שהסירטולינים מתווכים חלק מההשפעות החיוביות של הגבלה קלורית ביונקים.

מטפורמין מפחית את הסיכון לסוכרת בפרטים עם אי סבילות לגלוקוז, ואת הסיכון לסרטן בסוכרתיים. הוא יכול  לגרום לחלק מהשינויים בביטוי הגנטי שנצפה בעכברים עם הגבלה קלורית.

2-deoxy-D-glucose תוסף מזון מעכב גליקוליזה, מוריד את ריכוז הגלוקוז  והאינסולין בסרום, מוריד לחצי דם וקצב לב במנוחה ומגביר תגובה לסטרס נוירואנדוקריני בחולדות.

יש צורך במחקרים נוספים על חומרים אלה ונוספים, ולבדוק את השפעתם על תוחלת החיים בבני אדם.

מסקנות

צריכה קלורית הינה גורם חשוב המשפיע על הבריאות. תצרוכת אנרגטית מוגזמת מייצגת צורות שונות של הפרעות תזונתיות הגורמות לשינויים בלתי רצויים במבנה הגוף, הפרעות בתפקוד האיברים ותמותה מוקדמת.  התצרוכת הקלורית המדוייקת הנדרשת לבריאות ותפקוד אופטימלים, שונה, קרוב לודאי, בפרטים שונים ותלויה ברקע גנטי, גיל, הוצאה אנרגטית והרכב הדיאטה. לא ידועה הצריכה הקלורית האופטימלית להאטת תהליך ההזדקנות. על פי המידע הקיים היום, נראה שהגבלה קלורית, תוך שמירה על אספקת מרכיבי מזון חיוניים בבני אדם, גורמת לאותם שינויים מטאבולים ומורידה גורמי סיכון למחלות כרוניות, כפי שנצפה במודל חיה, גם כשההגבלה מתחילה באמצע החיים.

גם אם הגבלה קלורית אינה מעלה את אריכות החיים המקסימלית life span, היא יכולה להגדיל את תוחלת החיים life expectancy  ואת איכות החיים בגיל המבוגר, ע"י הפחתת תחלואה כרונית. יחד עם זאת, כל הגבלה קלורית עלולה להזיק לאוכלוסיות ספיציפיות כגון אנשים רזים עם מאגרי שומן מינימליים. 

 יש צורך במחקרים נוספים על מנת לזהות את המנגנונים המולקולרים והתאיים שאחראים להשפעות התרפוייטיות של הגבלה קלורית ולזהות סמני הזדקנות רגישים ואמינים, לשיפור יכולת ההערכה של הגבלה קלורית במחקרים מבוקרים קלינית.

Aging, Adiposity, and Calorie Restriction

Luigi Fontana, MD, PhD; Samuel Klein, MD

JAMA. 2007;297:986-994.

 

החברות התומכות באיגוד:
חברות תומכות באתר האיגוד