מאת
- Charles W. Francis, M.D. מתוך NEJM גיליון 356
נתחיל בסיפור
מקרה המדגיש בעיה קלינית שכיחה. נציג עדויות התומכות
בגישות שונות, ונסיים בהמלצות הקליניות של המחבר.
בן
62 התקבל בסיפור של חום, שיעול וקוצר נשימה. הוא
חלש, נראה מיובש ומפריש ליחה מוגלתית. בבדיקה - חום
39.2, 22 נשימות לדקה ולחץ דם 128 על 69. חרחורים
מעל אונה שמאלית תחתונה ובצילום עכירות המתאימה ל-
Left lower lobe pneumonia.
האם יש מקום לטיפול אנטי תרומבוטי בחולה זה, ואם
כן איזה?
הבעיה
הקלינית
תרומבואמבוליזם
ורידי, להלן VTE,
הינו גורם שכיח לתחלואה ולתמותה בחולים מאושפזים.
כ- 25% ממקרי VTE קורים
בחולים מאושפזים מתוכם כ- 50-75% במחלקות פנימיות.
במחקרים פרוספקטיבים על מאושפזים עם סיכון גבוה שלא
קיבלו טיפול מונע, נמצא DVT ב-
10.5 עד 14.9% מהחולים שעברו ונוגרפיה וב- 5.0% שעברו
אולטרסאונד.
אמבוליזם
ריאתי - PE
- נמצא ב- 0.3 עד 1.5% ו- DVT פרוקסימלי
ב- 2.0 עד 4.9% ממאושפזים. במעל 7% התרומבוזה היתה
א-תסמינית,. PE קשור
בתמותה של 5-10% ממאושפזים, אך ברוב המקרים לא עולה
כלל חשד קליני ל- PE.
שיטות
ועדויות
לחולים המגיעים
עם סימפטומים של VTE יש
לבצע אבחון מדוייק ולטפל בהם. מכיון ש- DVT א-תסמיני
הינו שכיח ומוות מ- PE קורה
עוד לפני שהחשד הקליני עולה, הגישה הטובה ביותר הינה
מניעתית, ע"י שימוש בהתערבויות יעילות עם תופעות
לואי מעטות.
הערכת
הסיכון
הסיכון ל- VTE נובע
מקיום או העדר גורמי סיכון, ועולה לפי מספר גורמי
הסיכון (מצב המתאים לרוב החולים המאושפזים). יש לבצע
הערכת סיכון לכל החולים בעת האשפוז ולהעריכו מחדש
בכל שינוי מצב כגון מעבר לטיפול נמרץ או לאחר ניתוח.
נבנו מספר מערכות להערכת הסיכון, אך אף לא אחת עברה
תיקוף. נהוג לשקול טיפול מניעתי למטופלים פנימיים
מגיל 40 ומעלה עם הגבלת תנועה של 3 ימים ויותר ובעלי
גורם סיכון אחד לפחות.
בטבלה 1 מופיעים
גורמים הסיכון ל- VTE.
מניעה
הפתוגניזה
של VTE מתייחסת
בעיקר לעודף קרישיות ולסטאזיס ורידי. טיפול מניעתי
משפר את הזרימה הורידית ומפחית את קרישיות הדם.
טיפולים
לא תרופתיים
גם הליכה
וגם תרגול הכולל מתיחת רגלים משפרים את הזרימה הורידית
ויש לעודדם. לחץ פנאומטי מדורג או גרבים אלסטיות
מגביר את הזרימה הורידית ויעיל בהורדת הסיכון לאחר
ניתוחים. אין מספיק מחקרים, אך נראה שגרבים יכולים
להוריד את הסיכון בכ- 50%. יש להציע טיפול לא תרופתי
לחולים עם סיכון לדמם תחת טיפול אנטיקואגולנטי כולל
חולים עם דימום גסטרואינטסטינלי פעיל או לאחרונה,
חולים עם שבץ המוראגי וחולים עם חסרים המוסטטאטים
כגון תרומבוציטופניה. יעילות הגרביים פוחתת בשל הסרתם
עקב אי נוחות, רחצה או מעבר למחלקה אחרת.
טיפולים
נוגדי קרישה תרופתיים
טיפול מניעתי
יעיל יכול להתקבל ע"י הפרין רגיל, Low
Molecular Weight Heparin להלן LMWH,
או fondaparinux.
רוב המחקרים בוצעו על חולים לאחר ניתוח. מטאנליזה
על חולים כירורגים הדגימה ירידה בסיכון ל- VTE ול- PE פטאלי
ולא פטאלי ב- 67%, 47% ו- 64% בהתאמה תחת טיפול במינון
נמוך של הפרין.
הטיפול גרם לעליה של 2% בסיבוכי דמם בד"כ באיזור
הניתוח. ברוב המחקרים התרומבוזיס זוהה באמצעים ווסקולרים
לא חודרניים כשהתוצאה השכיחה ביותר היתה תרומבוזה
א-תסמינית.
לא ידועה
המשמעות הקלינית של ארועים אלה אך מחקרים על המהלך
הטבעי של VTE מראים
קשר ישיר בין תרומבוזות בשוקיים, תרומבוזות פרוקסימליות
יותר ובין PE.
פחות מחקרים
קיימים על שימוש בנוגדי קרישה בחולים במחלקות פנימיות.
מס' מטה-אנליזות מראות שמתן מניעתי של נוגדי קרישה
מביא לירידה מובהקת במקרי מוות, תסחיפים ריאתיים
פטאלים ולא פטאלים, ולירידה לא מובהקת במקרי VTE,
ללא השפעה על תמותה כללית ועליה לא מובהקת בדימומים
קשים.
בוצעו 3 מחקרים
רנדומלים גדולים על LMWH:
The Prophylaxis in Medical
Patients with Enoxaparin (MEDENOX)
השווה מתן
20 מ"ג, 40
מ"ג אנוקספרין או פלציבו ב- 1102 חולים פנימיים
שהיו מעל גיל 40 ואושפזו ל- 6 ימים ויותר. נקודת
הסיום היתה DVT או PE.
המטופלים עברו ונוגראפיה דו צדדית או סונר תחת לחץ
בין הימים ה- 6 וה- 14 לאשפוז. התוצאות הדגימו ש-
40 מ"ג (ולא 20 מ"ג) אנוקספרין הוריד בצורה
מובהקת ארועי VTE מ-
14.9% ל- 5.5%, וארועים תרומבואמבולים פרוקסימלים
מ- 4.9% ל- 1.7% ללא שינויים מובהקים בתמותה או בדמם.
תוצאות דומות
התקבלו במחקר The Prospective
Evaluation of Dalteparin Efficacy for Prevention
of VTE in Immobilized Patients Trial (PREVENT)
שבדק 3706 חולים בעלי נתונים דומים לחולים במחקר
ה- MEDENOX. החולים שקיבלו דלטפרין Dalteparin
הדגימו שיעורים נמוכים של VTE ביום
ה- 21 של הטיפול, יחסית לפלציבו, אך לא היה שינוי
בסיכון לנקודת סיום מורכבת שכללה PE,
מוות או דימומים קשים.
מחקר שלישי The
Arixtra for Thromboembolism Prevention in a Medical
Indications Study (ARTEMIS)
בדק השפעת fondaparinux שהוא
מעכב ספיציפי של פקטור 10 משופעל. המחקר בוצע על
849 חולים מאושפזים שחולקו רנדומלית לקבל fondaparinux או
פלציבו והראה ירידה מובהקת בשכיחות VTE תסמיני
או א-סתמיני (לפי ונוגראפיה) מ10.5% בקבוצת הפלציבו
ל- 5.6% בקבוצת הניסוי. PE פטאלי
קרה ב- 5 חולים בקב' הניסוי ובאף חולה בקב' הביקורת.
מוות לאחר חודש היה 3.3% ו- 6.0% בהתאמה, דימום משמעותי
קרה בחולה אחד מכל קבוצה.
שלושת המחקרים
הנ"ל בוצעו על חולים מאושפזים בעלי גורמי סיכון
מרובים בשל סיבת אישפוזם (כולל אי ספיקת לב, כשל
נשימתי חריף ומחלות זיהומיות). היתרון בטיפול מניעתי
יהיה נמוך יותר בחולים עם פחות גורמי סיכון.
השוואת
טיפולים נוגדי קרישה
מטה-אנליזה
של 8 מחקרים שהשוו טיפול בהפרין רגיל לעומת LMWH לא
הדגים יעילות טיפול אחד על גבי השני לגבי VTE,
אך המטופלים שקיבלו LMWH היו
בעלי סיכון נמוך יותר לדמם קשה. לא בוצעו מחקרים
שהשוו מינונים שונים של הפרין רגיל ולא בוצעה השוואה
בין fondaparinux
ל- LMWH.
חולי
סרטן
הסיכון לחולי
סרטן מאושפזים עם נויטרופניה (עקב כמותרפיה) ל- VTE
הינו גבוה במיוחד ומגיע עד 5.4% ליום. אין מחקרים רנדומלים
על טיפולים מניעתיים באוכלוסיה זו.
חולים
עם שבץ חריף
הסיכון התרומבוטי
בחולים לאחר שבץ חריף, בעיקר עם שיתוק של רגל מגיע
עד 60%.
סקירה של
הקוקריין Cochrane
מראה ירידה של 40% בארועי PE ושל
79% בארועי DVT אך
במקביל היתה עליה בסיכון לדמם תוך גולגלתי. (יתכן
שמחקר ספיציפי הוא שתרם השפעה זו מכיון שמינון ההפרין
במחקר זה היה גבוה במיוחד). מחקרים שבוצעו על LMWH
הדגימו ירידה בסיכון ל- PE ללא
עליה בארועי הדמם.
חולים
עם מחלות קריטיות נוספות
חולים במצב
קריטי סובלים בד"כ מריבוי גורמי סיכון תרומבואמבולים.
מידע מוגבל ממחקרים מבוקרים קטנים מדגים יעילות שימוש
בהפרין (מכל סוג). סקר על 26 מחקרים שכללו 73 אלף
מטופלים לאחר אוטם חריף הדגים ירידה מובהקת של כ-
50% בארועי PE.
שיטות
להגברת השימוש בנוגדי קרישה במאושפזים בעלי סיכון
גבוה
קיים תת
שימוש בטיפול מניעתי ל- VTE בחולים
מאושפזים. סקר קהילתי ב- 16 בתי חולים באיזור מסצ'וסטס
הראה שרק 32% מחולים בסיכון גבוה ורק 33% חולים במחלקות
טיפול נמרץ ובאיחור של כיומיים, קיבלו טיפול מונע.
מתוך 2726
חולים מאושפזים שסבלו מ- DVT סימפטומטי,
רק 42% טופלו פרופילקטית. בסקר של 106 אונקולוגים,
80% דיווחו שאינם נוהגים לתת טיפול מונע לחולים המתאשפזים
לטיפול כימי.
בתי חולים
צריכים לעודד שינוי הנהלים. הוכח שקורס לימודי המשך
בבתי חולים הביא לעליה בטיפול המניעתי. בוצע מחקר
לבדוק השפעת הופעת תזכורות על צג המחשב במטופלים
שהמחשב קולט שהם בעלי גורמי סיכון מרובים (על בסיס
אבחנות כגון סרטן, VTE קודם,
היפר-קרישיות, ניתוח גדול, גיל מתקדם, השמנה, שכיבה
ממושכת במיטה או שימוש ב- HRT או
גלולות למניעת הריון). הרופאים שקיבלו תזכורות נתנו
טיפול ל- 34% מהחולים לעומת 15% מהחולים של הרופאים
שלא קיבלו תזכורות ובמקביל היו פחות ארועי DVT ו-
PE במהלך 90 יום.
תחומים
של חוסר בהירות
קיימת עדות
חזקה לגבי חשיבות מתן טיפול מונע למניעת DVT א-תסמיניים
ו- DVT פרוקסימלים
בחולם מאושפזים. יש פחות מידע לגבי השפעת הטיפול
על תוצאות חשובות במיוחד כגון PE פטאלי
או לא פטאלי, אך ממצאים ממטה-אנליזות רומזות על שיפור
בתוצאות. מכיון שקריטריון ההכללה במחקרים הינו חולים
בעלי סיכון גבוה, קשה להכליל את התוצאות על אוכלוסיה
הטרוגנית. פותחו מודלים לריבוד סיכונים בחולים כירורגים
אך יישימותם לגבי חולים פנימיים מוגבל.
גם לגבי
סוג הטיפול המידע מוגבל. בחולים כירורגים מספיקים
אמצעי לחץ מכנים כגון גרביים, אך חסר מידע לגבי חולים
פנימיים. יש לחקור יותר לגבי היעילות של הפרין רגיל
לעומת LMWH ו- fondaparinux.
הנחיות
קליניות
The American College of Chest
Physicians
פירסם הנחיות קליניות עם המלצה לתת טיפול מונע ע"י
הפרין רגיל או LMWH
לחולים מאושפזים עם אי ספיקת לב, מחלה רספירטורית
קשה, שבץ חריף, חוסר תנועה או גורמי סיכון מרובים.
אמצעים מכנים מומלצים לחולים בעלי סיכון גבוה לדמם.
גם גורמים אחרים פרסמו הנחייות דומות.
מסקנות
והמלצות
VTE הינו
סיבוך רציני שכיח, אך ניתן למניעה, בחולים מאושפזים.
לחולה בתחילת המאמר מספר גורמי סיכון שכוללים את
גילו, וקיום זיהום חריף. רצוי לתת לו טיפול מונע.
אם אין קונטראינדיקציות, עליו לקבל הפרין רגיל, LMWH או fondaparinux
במינונים המקובלים. הפרין רגיל הינו זול, אך יש
לתיתו 3 פעמים ביום, בעוד האחרים יקרים יותר אך ניתנים
פעם ביום. כל 3 התכשירים נמצאו יעילים בהורדת הסיכון
ל- VTE במחקרים
רנדומלים. לחולים עם דמם גסטרואינטסטינלי או תוך
גולגלתי פעיל, או בסיכון גבוה לדמם יש להשתמש בגרביים
אלסטיות או בלחץ פנאומטי אינטרמיטנטי כתחליף סביר.
בטבלה 2 מופיעים
מינוני התרופות (להגדלה
לחצ/י כאן).
Prophylaxis
for Thromboembolism in Hospitalized Medical Patients
http://content.nejm.org/cgi/content/full/356/14/1438
|
