נתחיל בסיפור מקרה המדגיש בעיה קלינית שכיחה. נציג עדויות התומכות בגישות שונות, נסקור הנחיות קליניות קיימות ונסיים בהמלצות המחבר.

בת 53, בריאה פרט למחלתה הבסיסית, הגיעה לביקורת מספר חודשים לאחר סיום טיפול בסרטן שד שלב 2, חיובי לרצפטורים לאסטרוגן ול- HER2.
 הטיפול שלה כלל למפקטומיה, הקרנות, כמותרפיה אדג'ובנטית (דוקסורוביצין doxorubicin עם ציקלופוספאמיד ובהמשך פקליטקסל paclitaxel) ו- trastuzumab (הרצפטין). נוטלת כעת רק מעכב ארומאטאז. היא מדווחת על עייפות, גלי חום, כאבי פרקים וקשיים ביחסי מין. היא מודאגת מהסיכון לחזרת המחלה.

מעל 200 אלף נשים בארה"ב תקבלנה אבחנה של סרטן שד חודרני במהלך שנת 2007. שיפור בסריקה, שימוש גובר בטיפול מקומי מוקדם (כירורגיה והקרנות) וטיפול סיסטמי אדג'ובנטי (כמותרפיה, טיפול אנטיאסטרוגני או הרצפטין) קשורים בירידה בולטת בתמותה הקשורה לסרטן השד. יש יותר נשים ששורדות סרטן שד ויש לטפל בסיבוכים ארוכי הטווח של המחלה ושל הטיפול כולל דאגות ולחץ נפשי.

אבחנה של סרטן שד בלבד אינה סיבה מספקת להפנות לברור גנטי לחיפוש מוטציות תורשתיות כגון BRCA 1 ו- 2. ללא קריטריונים נוספים, הסיכוי להיות נשאית של גן מסוג זה הינו פחות מ- 1%.  יש להפנות לייעוץ גנטי רק נשים שהן בנות פחות מ- 40 בעת האבחנה, ממוצא יהודי אשכנזי, עם סיפור של סרטן שחלה, סרטן שחלה בקרובת משפחה מדרגה ראשונה או שנייה, סרטן שד לפני גיל 50 בקרובת משפחה מדרגה ראשונה, 2 או יותר קרובים מדרגה ראשונה או שנייה עם סיפור של סרטן שד בכל גיל, סיפור של סרטן שד דו צדדי או קרובת משפחה מדרגה ראשונה או שנייה עם סרטן שד דו צדדי, קרוב משפחה זכר עם סרטן שד. בעבודה זו לא נדון באוכלוסיה זו.

הסיכון לחזרת המחלה קשור באופן הדוק לשלב הגידול stage (גודלו ומעורבות בלוטות לימפה בבית השחי) ולדרגת הגידול grade. הסיכון יורד במידה משמעותית ע"י טיפול הכולל כריתה, הקרנה וטיפול סיסטמי אדג'ובנטי. מעל 25% מכל המטסטזות מופיעות לאחר 5 שנים מהאבחנה הראשונית ואחוז זה עלול לעלות בנשים עם רצפטורים לאסטרוגן המקבלות טיפול אנדוקריני אדג'ובנטי. במטופלות א-סימפטומאטיות אין המלצה לבדוק רוטינית סמני גידול, הדמיה ובדיקות דם נוספות לצורך גילוי מחלה גרורתית. שיעור התשובות החיוביות כוזבות נע בין 10 ל- 50% וכרוך בברור יקר ומיותר ובחרדה של המטופלות. לא הוכח שבדיקות סקר אינטנסיביות בנשים א-סימפטומאטיות מעלה את ההישרדות במחלה גרורתית יחסית להערכה קלינית שגרתית. עבודה אחת אף הדגימה ירידה באיכות החיים בקבוצה עם הבדיקות האינטנסיביות.

יש לבצע הערכה במטופלות עם תסמינים או סימנים חשודים (כגון כאב עצם חדש, קוצר נשימה, צהבת או תסמינים נוירולוגים), הטיפול במקרים אלה מאפשר פאליאציה palliation משמעותית ועליה קטנה בתוחלת החיים. מטופלות עם סרטן שד חיובי ל- HER2 עלולות להיות בסיכון גבוה במיוחד לגרורות מוחיות, אך שוב, אין מקום לסריקת מערכת העצבים המרכזית אם אין תסמינים חשודים.

מטופלות שעברו טיפול משמר שד צריכות לעבור בדיקה זהה של שני השדיים לחיפוש סימנים לחזרה מקומית או מחלה בשד השני. חשוב שהרנטגנולוג יהיה מודע להיסטוריה של סרטן שד בשל שינויים שהשד עובר לאחר הניתוח וההקרנה.

אין בדיקות סקר מיוחדות לחיפוש חזרה אזורית (בקיר בית החזה ובבלוטות הלימפה).

בנשים עם סרטן שד, יש סיכון כפול בערך לפתח סרטן בשד הנגדי יחסית לנשים ללא סרטן שד. השיעור המוחלט נע בין 0.5% ל- 1% לשנה. מומלץ לבצע ממוגרפיה פעם בשנה לצורך אבחון מוקדם של סרטן שד ראשוני חדש.  הבדיקות השד הרגישות יותר, כגון MRI או סונר עם רזולוציה גבוהה, בעייתיות בשל סגוליות נמוכה יחסית לממוגרפיות רגילות  ושיעור גבוה של תשובות חיוביות כוזבות. במחקר שבוצע לאחרונה, הערכת MRI  של השד הנגדי בזמן האבחנה, גילה גידולים סמויים בכ- 3% מהמטופלות. לא ידוע עם כל הגידולים הנ"ל היו מתבטאים קלינית בעתיד. נכון להיום אין המלצה לבצע MRI  או סונר בעל רזולוציה גבוהה לנשים עם סרטן שד, אלא אם הן בסיכון גבוה במיוחד. בנשים שהסרטן לא זוהה בממוגרפיה נהוג לבדוק את השד הנגדי בשיטות אלה, אך אין למעשה מידע שמוכיח כשלון של ממוגרפיה בסרטן נוסף באוכלוסיה זו.

נשים ששרדו סרטן שד, שאינן נשאיות של מוטציות גנטיות, אינן בעלות סיכון גבוה יותר לסוגי סרטן אחרים. יש לבצע בדיקות סקר רוטיניות לפי גיל לסרטן המעי וצוואר הרחם כמו ליתר האוכלוסייה. הטיפולים מעלים במידה קלה את הסיכון למספר סוגי סרטן כולל אנגיוסרקומה (לאחר הקרנה), לוקמיה מיילואידית myeloid (לאחר כימותרפיה) וקרצינומות של הרחם (כתוצאה מהאפקט האסטרוגני של טמוקסיפן), למרות זאת השיעור של מחלות אלה הוא נמוך (פחות מ- 1% לחמש שנים) ואין אינדיקציה לבדיקות רוטיניות עבורם. שיעור התוצאות החיוביות כוזבות של סונר טרנסואגינלי transvaginal בנשים א-סימפוטומאטיות הנוטלות טמוקסיפן, יכול להגיע ל- 20% מכיון שטמוקסיפן גורם לעיבוי שפיר של האנדומטריום, לפוליפים ולשינויים נוספים. דימום נרתיקי או תסמינים באגן דורשים הערכה בנשים הנוטלות טמוקסיפן.

נשים ששרדו סרטן שד עלולות לסבול מתסמינים הקשורים לטיפול. התסמינים השכיחים ביותר בנשים עם רצפטור חיובי לאסטרוגן  הינם בלות מוקדמת (לאחר כריתת שחלות או אבלציה כימית) או טיפול אנטי אסטרוגני ממושך. הטיפול האנטי אסטרוגני כולל טמוקסיפן שהוא selective estrogen-receptor modulator (SERM) או אחד ממעכבי הארומאטאז:
anastrozole (פמרה femara), letrozole (ארימידקס) או exemestane (ארומסין). 
כיום משתמשים במעכבי ארומאטאז בשלב מסוים בכל החולות הפוסט מנופאוזליות בעלות גידול חיובי לרצפטורים הורמונלים. אין להשתמש בהם בנשים עם שחלות מתפקדות בשל סיכון לעליה פרדוקסלית בייצור האסטרוגן בשחלות.

גם SERM  וגם מעכבי ארומאטאז מעכבים התקדמות סרטן הקשור באסטרוגן, אך במנגנונים שונים והם בעלי השפעות אנטי גידוליות ייחודיות.

ל- SERM יש פעילות אסטרוגנית ואנטי אסטרוגנית ברקמות השונות ואילו מעכבי ארומאטאז חוסמות את ייצור האסטרוגן ועל כן השפעתם היא אנטי אסטרוגנית לחלוטין. ה- SERM לעומת מעכבי הארומאטאז הם גם מניעתיים לסרטן שד ולא רק טיפוליים. ל- SERM השפעה אסטרוגנית על העצם (נוגד אוסטאופורוזיס) ועל הרחם (עליה בסיכון להיפרפלזיה ולסרטן הרחם). 

רוב הנשים עם סרטן שד חוות גלי חום הקשורים לטיפול ואינן יכולות לקבל טיפול ב- HRT,  בעיקר כשהרצפטורים לאסטרוגן חיוביים. עבודות רנדומליות על מטופלות עם סרטן שד הדגימו שמספר תרופות SSRI, תרופות SNRI (ונלפלקסין  venlafaxine) ואנטי קונבולסנטיות convulsive (גבפנטין gabapentin ) מפחיתות את תדירות ועצמת גלי החום בכ- 50%.  אין להשתמש בתרופות SSRI אחרות (פרוקסטין paroxetine) בשל הפחתת ההפעלה המטבולית של הטמוקסיפן.

ההפרעה בתפקוד המיני בנשים ששרדו סרטן שד עשויה להיגרם מההשפעות הפסיכולוגיות בדימוי הגוף בעקבות הסרטן והשפעת תכשירים אנטיאסטרוגנים הגורמים לדיספראוניה dyspareunia בשל יובש נרתיקי. תכשירים אסטרוגנים מקומיים מקלים על היובש הנרתיקי, הדיספראוניה וגם מורידים שכיחות זיהומים בדרכי השתן. ישנן עדויות על ספיגה סיסטמית של אסטרוגן מהתכשירים המקומיים עם עליה קלה ברמות האסטרדיול והאסטרון בפלזמה (אם כי עדיין ברמות מנופאוזליות). בשל החשד שטיפול זה עלול להעלות את הסיכון לחזרת המחלה, בעיקר בנשים עם רצפטורים חיוביים לאסטרוגן שנוטלות מעכבי ארומאטאז יש להשתמש בתכשירים אלה בזהירות וליידע את  האישה לגבי הסיכונים והיתרונות. תכשירים לא הורמונלים ללחלוח הנרתיק ולובריקנטים עוזרים במידה קלה.

מטופלות רבות מדווחות על בעיות קוגניטיביות לאחר אבחנה וטיפול בסרטן השד, בעיקר במהלך טיפול אדג'ובנטי תופעה הקרויה "מח-כימו" chemobrain  או "מח-טמוקסיפן" tamoxifen brain. כימותרפיה נקשרה לירידה זמנית בתפקוד הקוגניטיבי, מצב החולף אצל רוב המטופלות ללא טיפול.  גם  הטיפולים האנדוקרינים, כגון  anastrozole (פמרה femara) וגם תכשירים לא הורמונלים לטיפול בגלי חום כגון SSRI, SSNRI וגבפנטין עשויים לתרום לקשיים קוגניטיבים. חשוב גם לשלול סיבות נוספות להפרעות קוגניטיביות כגון מחלת אלצהיימר, בעיקר בנשים מבוגרות יותר. נכון להיום לא נמצא טיפול יעיל להפרעה הקוגניטיבית, אך בד"כ הפרעות אלה לא מתקדמות ואינן מהוות עילה להפסקת הטיפול האנטיאסטרוגני בשל יתרונותיו ההישרדותיים.

נשים ששרדו סרטן שד עם בלות מוקדמת או הנוטלות מעכבי ארומאטאז, נמצאות בסיכון גבוה לאוסטאופורוזיס ולשברים. בניגוד להן, נשים פוסט מנופאוזליות הנוטלות טמוקסיפן נמצאות בסיכון מופחת לאוסטאופורוזיס. ההמלצות לטיפול ולמניעה של אוסטאופורוזיס שוות להמלצות באוכלוסיה הכללית וכוללות בדיקת צפיפות עצם פעם בשנה עד שנתיים. יש לבצע בדיקה ראשונה לפני התחלת הטיפול במעכבי ארומאטאז.

רלוקסיפן (אוויסטה) תכשיר SERM עם תכונות פרמקולוגיות הדומות לטמוקסיפן, מאושר למניעה ולטיפול באוסטאופורוזיס, לשני התכשירים יעילות דומה במניעת סרטן שד, אך כטיפול בסרטן מוכח, הרלוקסיפן לא נמצא שווה לטמוקסיפן ולכן לא נמצא בשימוש בנשים עם סרטן שד, לא כטיפול אנטי אוסטאופורוטי ולא כטיפול לסרטן. אין לתת את שני התכשירים בו זמנית ואין לתת אותו לאחר סיום 5 שנות טמוקסיפן בשל החשד לעלית הסיכון לחזרת הגידול. לא נהוג לתת אותו במקביל למעכבי ארומטאז לאחר שמחקר רנדומלי שהשווה מתן טמוקסיפן עם אנסטרוזול anastrozole  femara למתן מעכבי ארומאטאז בלבד, הדגים שהשילוב היה יעיל פחות בהפחתת ארועים הקשורים בסרטן שד.

במקרה של אוסטאופורוזיס יש להתחיל טיפול בביספוספאנטים ויש לשקול טיפול זה בנשים אוסטאופניות הנוטלות מעכב ארומאטאז, בעיקר אם קיימים גורמי סיכון נוספים לאוסטאופורוזיס או עדות לאבדן עצם מתקדם במהלך הטיפול.  תוצאות התחלתיות של מחקר רנדומלי על נשים המטופלות במעכבי ארומאטאז, מדגימות שנשים שמקבלות zoledronic acid  (זומרה  zomera) כל 6 חודשים שומרות יותר על צפיפות העצם (בבדיקת צפיפות עצם ובסמנים ביוכימיים)  יחסית לנשים שהחלו טיפול זה מאוחר יותר. מצד שני, קיימים סיכונים במתן ביספופאנאטים בסובלים מסרטן, כגון אוסטאונקרוזיס של הלסת, ויש צורך במידע נוסף לפני החלטה גורפת על טיפול מניעתי שגרתי בביספוספאנאטים בנשים המטופלות בחוסמי ארומאטאז.

הקרנה לקיר בית החזה, טיפול אנטיאסטרוגני, כמותרפיה עם אנטרציקלינים anthracyclines וטיפול בהרצפטין, מעלים כולם את הסיכון הקרדיוווסקולרי במנגנונים שונים. קרינה לקיר החזה השמאלי כרוכה בעליה של 20-30% לארועים קרדיווסקולריים. בלות מוקדמת (לפני גיל 40) קשורה בסיכון מוגבר לתחלואה קרדיווסקולרית ומעלה את החששות מפני טיפול אנטיאסטרוגני בסרטן שד. מחקרים רנדומלים הדגימו שטיפול בטמוקיפן, יחסית לפלצבו, עשוי להוריד את הסיכון לארועים קרדיווסקולריים, אך מנגד קיים החשש שהירידה הגדולה ברמות האסטרוגנים בעקבות שימוש במעכבי ארומאטאז, עלול להעלות את הסיכון. אנטרציקלין anthracycline והרצפטין עלולים לגרום לאי ספיקת לב.  אי ספיקת הלב מאנטרציקלין קשורה לכמות התרופה שניתנה, אך גם בכמויות סטנדרטיות מקובלות אי ספיקת לב מופיעה ב- 0.5 עד 1% מהמטופלות בתקופה שבין שנה עד 5 שנים לאחר הטיפול. הרצפטין מפחיתה את תפקוד הלב לפי בדיקות אקו או מיפוי בכ- 5% מהמטופלות במהלך הטיפול, אך רק 1% סימפטומאטיות. במעקב קצר טווח נראה שמדובר בתופעה חולפת, אך אין מידע על מעקב ארוך של 5 שנים ויותר. נכון להיום לא מומלץ על מעקב מיוחד, אך יש לזכור את החשיפה לחומר כשמעריכים אישה בשל תסמינים העלולים לנבוע מאי ספיקת לב.

בכל מקרה  חשוב לנסות ולהוריד גורמי סיכון קרדיווסקולריים אחרים ע"י ביצוע פעילות גופנית קבועה, הימנעות מעישון ואיזון לחץ דם ופרופיל שומנים.

טמוקסיפן מכפיל פי 3 את הסיכון ל- DVT ולמחלה צרברווסקולרית וקיימת הוריית נגד יחסית בנשים שסבלו מארוע דומה בעברן.  בנשים שלא סבלו מאירועים אלה בעברן, העלייה הקטנה בסיכון לטרומבוזיס, אינו מצדיק בדיקות סקר מיוחדות. לא קיימים מחקרים לגבי יעילות טיפול בנוגדי צימוד טסיות או מעכבי קרישה. למרות שאין כל מידע לתמוך בכך, סביר להפסיק טיפול ב- SERM כשבועיים לפני ניתוח לצורך הורדת הסיכון לטרומבוזיס פוסט ניתוחי.

ההנחיות הקליניות השונות למעקב אחר מטופלות עם סרטן שד ממליצות על בדיקת רופא

כל 4 עד 6 חודשים בשנה הראשונה ובהמשך פעם בשנה, אם המטופלת אינה מקבלת יותר טיפולים. יש לבצע ממוגרפיה פעם בשנה ולחנך לזיהוי סימנים לחזרת המחלה.  בנשים הנוטלות טמוקסיפן, יש גם לעקוב אחר סימנים לסרטן הרחם.

בנוסף על מניעה ושליטה על אוסטאופורוזיס, הביספוספאנטים יכולים להוריד את הסיכון לחזרת סרטן השד. שתי עבודות רנדומליות הראו ששימוש בקלודרונאט clodronate הוריד שכיחות של חזרת המחלה ויתכן גם משפר הישרדות, מחקר שלישי לא הצליח להדגים זאת. מידע נוסף ממחקרים הנערכים כעת, שיקולים כלכליים ומידת הסיכון לאוסטאונקרוזיס של הלסת  יקבעו אם להכניס טיפול זה גם בהעדר אוסטאופורוזיס.

הטיפול האנטיאסטרוגני מאוד פופולארי לאחרונה. כיום נערכים מחקרים על שימוש מעבר ל- 5 שנים, בתכשירים אלה.  מכיוון שהמחקרים כוללים פר הגדרה נשים עם פרוגנוזה טובה, יש לשקול את היתרונות לעומת הסיבוכים ארוכי הטווח של חסר קשה באסטרוגן.

עם העלייה בהישרדות חולות עם סרטן שד, יש לעקוב אחר יותר ויותר נשים לאחר טיפול כירורגי, הקרנתי וכימי, כמו האישה בתחילת הסקירה. יש לבצע ממוגרפיה ובדיקה גופנית פעם בשנה לגילוי סרטן שד ראשוני חדש, ולהימנע מבדיקות מיוחדות בנשים א-סימפטומאטיות. יש לזהות ולטפל בבעיות הנובעות מבלות מוקדמת, טיפול אנטי אסטרוגני וטיפולים אדג'ובנטים נוספים. אין לתת תחליפי אסטרוגן פומיים ויש להיזהר גם במתן אסטרוגן מקומי.

תרופות ממשפחת ה- SSRI, SSNRI וגבפנטין gabapentin עשויות להועיל לגלי חום (אם כי לא אושרו ע"י ה- FDA להוריה זו). כשהראשונות יכולות גם להקל על דיכאון. יש לטפל ביובש נרתיקי ע"י תכשירים לא הורמונלים ולספק יעוץ לגבי התפקוד המיני. יש להעריך את צפיפות העצם, לדאוג לצריכה מספקת של סידן וויטמין D ולעודד ביצוע תרגילים נושאי משקל.  לפי הצורך יש להתחיל טיפול בביספוספאנאטים.

למאמר

Follow-up of Patients with Early Breast Cancer
Daniel F. Hayes, M.D.