נתחיל בסיפור מקרה המדגיש בעיה שכיחה, נציג עדויות התומכות בגישות שונות, הנחיות קליניות ונסיים בהמלצת המחבר.

בן 45, בריא, לא נוטל תרופות, עבר בדיקות כלליות שגילו היפרטריגליצרידמיה. לא מעשן, שומר על תזונה סבירה, שותה משקה אלכוהולי אחד בשבוע ומתאמן בקביעות. אביו נהרג בגיל 55 בתאונת דרכים, אימו בת 67 בריאה, ויש עוד שני אחים בוגרים בריאים.

בבדיקה – ל"ד תקין, BMI 28, היקף מותניים 96 ס"מ. רמת טריגליצרידים בצום 400 מ"ג%, כולסטרול 230 מ"ג%, LDL כולסטרול   120 מ"ג% ו- HDL כולסטרול  30 מ"ג%. גלוקוז בצום – 90 מ"ג%. תפקודי כליה ותריס תקינים.

כיצד יש להעריך ולנהוג במקרה זה?

הבעיה הקלינית

היפרטריגליצרידמיה הינה צורה שכיחה של דיסליפידמיה הכרוכה לעיתים קרובות בתחלואה קורונרית מוקדמת (המוגדרת כאוטם או צנתור לפני גיל 55 בגברים או 65 בנשים). קיים ויכוח אם ההיפרטריגליצרידמיה עצמה גורמת לתחלואה קורונרית או רק מהווה סמן להפרעות אחרות בליפופרוטאינים הגורמות לתחלואה. באופן ספיציפי היפרטריגליצרידמיה נמצאת במתאם גבוה עם ריבוי חלקיקים קטנים וצפופים של LDL ומיעוט חלקיקי HDL2 הקשורים לתחלואה קורונרית מוקדמת. הסיכון הקורונרי בהיפרטריגליצרידמיה נשמר גם לאחר נטרול גורמי סיכון ידועים אחרים, אך לא בניטרול רמות LDL ו- HDL.

מספר הפרעות גנטיות של היפרטריגליצרידמיה גורמות לתחלואה קורונרית מוקדמת. הפרעות אלה כוללות היפרליפידמיה משפחתית משולבת familial combined hyperlipidemia, דיסליפידמיה הקשורה בסכרת לא מאוזנת והיפואלפאליפופרוטאינמיה משפחתית familial hypoalphalipoproteinemia. כל אחת מהפרעות אלה כוללת מרכיבים של הסינדרום המטאבולי. מדובר בהפרעות שכיחות: שכיחות היפרליפידמיה משפחתית משולבת והיפואלפאליפופרוטאינמיה משפחתית הינה כ- 1% כל אחת, ואילו סכרת נמצאת ב- 5% מהאוכלוסיה. 3 ההפרעות יחדיו מסבירות עד כ- 50% ממקרי התחלואה הקורונרית המוקדמת ולכן כל אחת מהאבחנות הנ"ל דורשת טיפול אגרסיבי להורדת הסיכון הלבבי. בניגוד להפרעות הנ"ל, קיימת הפרעה תורשתית אחרת – היפרטריגליצרידמיה משפחתית מונוגנית, שאינה כרוכה בתחלואה קורונרית מוקדמת, ויש להבדיל בינה ובין ההפרעות האחרות לצורך החלטות טיפוליות.

השמנה (בעיקר מרכזית) כרוכה בעליה ברמות הטריגליצרידים וירידה ברמת ה- HDL כולסטרול. היא גורמת לעמידות לאינסולין ומהווה את הגורם העיקרי לדיסליפידמיה הקשורה לסכרת, היפרליפידמיה משפחתית משולבת והיפואלפהליפופרוטאינמיה משפחתית. הסינדרום המטבולי קשור בסיכון יתר לתחלואה קורונרית גם בחולים לא סכרתיים, אך לא ברור אם זה גם המקרה בהעדר  הסינדרומים האחרים של היפרטריגליצרידמיה משפחתית.

סיבות נוספות להיפרטריגליצרידמיה כוללות סכרת לא מאוזנת, תרופות וצריכת אלכוהול.(טבלה המפרטת השפעת תרופות שונות על רמות ליפידים מצורפת ) צורות סבוכות יותר של היפרטריגליצרידמיה משנית מתפתחות עם תת תריסיות, מחלת כליה סופנית, סינדרום נפרוטי וזיהום ב- HIV. הפרעות אלה לא נכללות במאמר זה

רמות טריגליצרידים מעל 2000 מ"ג% כמעט תמיד נובעים מצורה גנטית או משנית של היפרטריגליצרידמיה.

גישות ועדויות

הערכה
בהערכה הראשונית יש לזהות גורמים משניים להיפרטריגליצרידמיה כגון תרופות או סכרת לא מאוזנת, יש למדוד את היקף המותניים, לחשב את ה- ,BMI לבדוק רמת ליפידים בצום ולברר על סיפור משפחתי של טריגליצרידים גבוהים או תחלואה קורונרית מוקדמת. סיפור משפחתי חיובי בבן משפחה מדרגה ראשונה או שניה מרמז על היפרליפידמיה משפחתית משולבת או היפואלפאליפופרוטאינמיה משפחתית ויש להתחיל טיפול תרופתי.

הסיכון הקורונרי קשור בעיקר לרמת חלקיקי ה- LDL הקטנים והצפופים ולאו דוקא רמת ה- LDL כולסטרול שיכולה להיות תקינה או גבוהה בהיפרליפידמיה משפחתית משולבת.

הערכת כמות חלקיקי ה- LDL הקטנים והצפופים יכולה להעשות או ע"י מדידת רמת הכולסטרול הלא HDL (הכולל את סך הכולסטרול פחות רמת ה- HDL כולסטרול וכולל את הכולסטרול בחלקיקים העשירים בטריגליצרידים), או ע"י מדידת רמת האפוליפופרוטאין B apolipoprotein B.  הכולסטרול ה"לא LDL” נחשב למנבא טוב יותר לתחלואה קורונרית יחסית לרמת ה- LDL, ואפוליפורוטאין B ניתן להשוות לנורמוגרמות לפי גיל ומין.

Xanthomas קסנטומות מופיעות בד"כ בהיפרטריגליצרידמיה קשה, אך קיומם אינו עוזר להבחין בין ההפרעות השונות. גם רמת הליפופרוטאין Lp(a) אינה עוזרת באבחנה בין סוגי ההיפרטריגליצרידמיה השונים, אך יכולה לעזור בהערכת הסיכון האתרוסקלרוטי במטופלים הסובלים גם מהיפרטריגליצרידמיה וגם מגורמי סיכון קורונרים נוספים. אין עדויות התומכות במדידת רמות ה- Lp(a) במטופלים עם רמות ליפידים תקינות ואין עדויות התומכות בהערכה שגרתית של מחלה וסקולרית תת קלינית (ע"י הדמית קלציום בקורונרים) במטופלים עם היפרטריגליצרידמיה אסימפטומטית.

טיפול

לאחר הפסקת תרופות המעלות טריגליצרידים וסילוק סיבות אחרות, יש לשקול שינויים באורח החיים וטיפול תרופתי בהיפרטריגליצרידמיה המהווה גורם סיכון קורונרי. לחצ/י לפתיחת אלגוריזם לברור ולטיפול
שאלה עיקרית בניהול הינה האם הטיפול מכוון בלעדית להורדת רמת הטריגליצרידים או לשינוי ההפרעות הנלוות בליפידים. ברמות טריגליצרידים הגבוהות מ- 1000 עד 1500 מ"ג% יש לטפל עם פיברטים להורדת הסיכון לפנקריאטיטיס, פחות ברורה יעילות הטיפול ברמות נמוכות עד בינוניות של טריגליצרידים.

שינויים באורחות החיים

ירידה במשקל מביאה לירידה קלה עד בינונית ברמת הטריגליצרידים (כ- 22%) ולעליה של כ- 9% ברמת ה- HDL כולסטרול, בעיקר עולה רמת ה- HDL2 (כ- 43%). רמת חלקיקי ה- LDL הקטנים והדחוסים יורדת בכ- 40%. קשה מאוד לרדת במשקל ולשמור על משקל תקין, אך גם ירידה בינונית במשקל מורידה את רמות הטריגליצרידים וניתן לשמור עליה ע"י פעילות אירובית. פעילות אירובית בעוצמה בינונית ובתדירות גבוהה (כ- 4 פעמים בשבוע) קשורה בשמירה על כושר לב ריאה, בירידה בשומן הבטני, בעליה ברמת ה- HDL ובירידה קלה ברמות הטריגליצרידים.

דיאטות הדלות בשומן, אך עשירות בפחמימות מביאות לירידה בטריגליצרידים וב- LDL אך גם לירידה ברמת ה- HDL. לעומת זאת החלפת השומן הרווי בשומן חד בלתי רווי מובילה לירידה פחותה יותר ברמת ה-HDL .

הגישה ההגיונית הינה להפחית במזונות עשירים בשומן רווי ולהחליפם בפחמימות מורכבות ובשומנים חד בלתי רוויים ורב בלתי רוויים. בנוסף, מומלץ להמנע מסוכרים, בעיקר מפרוקטוז, הקשור להיפרגליקמיה פוסט פראנדיאלית post prandial. פרוקטוז נמצא בהרבה משקאות מוגזים, בתערובות של מיצי פירות וכתוסף למזון מוכן.  למטופלים המוגבלים במאמץ יש להמליץ על תזונה עניה בשומן רווי והליכה יומית.

חומצות שומן n-3 נחשבו כמורידות את הסיכון הקרדיווסקולרי במספר מחקרים, אך מתאנליזה של מחקרים על דיאטות מועשרות בתוספי שומן n-3 תזונתיים או פרמקולוגים, לא הדגימה ירידה מובהקת בארועים הקורונרים.

גם הפסקת עישון משפרת את רמות הליפידים למרות העליה הצפויה במשקל.

אלכוהול מוריד את הסיכון האתרוסקלרוטי, אך מביא לעליה בלחץ הדם ובסיכון לשבץ המוראגי. צריכה מתונה של אלכוהול (שני משקאות ליום לגברים ואחד לנשים) נחשבת לסבירה באוכלוסיה שאינה בסיכון להתמכרות לאלכוהול. מטופלים עם היפרטריגליצרידמיה קשה (מעל 2000 מ"ג%) הקשורה לאלכוהול, צריכים להמנע לחלוטין. ההשפעה המוגבלת על מטופלים עם רמות של פחות מ- 500 מ"ג% לא צריכה למנוע שימוש מתון באלכוהול.

תרופות

כאמור, אין רמה מסויימת של טריגליצרידים הרצויה, למעט הורדת הסיכון לפנקריאטיטיס.  הטיפול התרופתי מוצע למטופלים היפרטריגליצרידמים עם סיפור אישי או משפחתי של תחלואה קורונרית מוקדמת. יש לבחור תרופות המורידות את מספר חלקיקי ה- LDL הקטנים והצפופים ומעלות את רמת ה- HDL2. תרופת הבחירה הראשונה לחולים בסיכון, או עם מחלה קורונרית הינה סטטין להורדת רמת ה- LDL כולסטרול. טיפול בחומצה ניקוטינית, בד"כ בשילוב עם סטאטין, יכול להוות אלטרנטיבה. חומצה ניקוטינית מורידה את רמת חלקיקי ה- LDL הקטנים והצפופים ומעלה את רמת ה- HDL2.  בפרוייקט התרופות הקורונריות, שעקב אחר גברים היפרכולסטרלמים עם אתרוסקלרוזיס, חומצה ניקוטינית הביאה לירידה של 15% בארועי אוטם, ו- 10% בתמותה הכללית במעקב של 15 שנה.

מתן חומצה ניקוטינית וסימבסטטין הביאה לרגרסיה קלה בהיצרויות קורונריות לעומת פלציבו או ויטמינים אנטיאוקסידנטים שהדגימו התקדמות במחלה. התרופה זמינה בצורה גבישית או בשחרור מושהה. תופעת הלואי העיקרית הינה הסמקה, אך שימוש נכון מפחית את הבעיה.

פיברטים מורידים את רמות הטריגליצרידים, ואת הסיכון לאוטמים לא פטאלים, אך לא הוכחו כמורידים את הסיכון לאוטמים פטאלים ולתמותה הכללית.

טיפול בחולי סכרת

בשל הסיכון הקרדיווסקולרי הגבוה בסכרתיים, יש לטפל בסטטינים. ניתן להוסיף פיבראטים במקרים של היפרטריגליצרידמיה, אך כאמור ללא הוכחות ברורות להורדת אוטמים פטאלים.

בעבר נמנעו משימוש בחומצה ניקוטינית בחולי סכרת היפרטריגליצרידמים בשל הפרעה באיזון רמת הגלוקוז, אך לאחרונה הודגם שבסכרת מאוזנת התרופה כמעט ואינה מוציאה מאיזון.

שטחים של חוסר ודאות

ישנה חפיפה משמעותית ברמות אפוליפורוטאין B, רמת LDL כולסטרול וכמות חלקיקי LDL קטנים וצפופים, בסינדרומים השונים, כך שלא ניתן לאבחן את המחלה לפיהם ויש לחכות עד שנכיר את ההפרעה הביוכימית הבסיסית לכל סינדרום. כיום ניתן להעריך את הסיכון הקורונרי רק על פי הסיפור המשפחתי והדיסליפידמיה ועל פי זה לכוון את הטיפול.  ברגע שהתחלואה כבר קיימת יש להתחיל במניעה שניונית ע"י טיפול להורדת ליפידים ואין צורך להבחין בין סוגי ההיפרטריגליצרידמיה השונים. עדיין לא ברור אם במטופלים עם מחלה קורונרית מוקדמת עדיף להתחיל טיפול עם סטטין או עם חומצה ניקוניטית ולהוסיף סטטין לפי הצורך. גם תפקיד הפיבראטים נשאר לא ברור.

הנחיות קליניות

ל- National Cholesterol Education Program יש הנחיות ברורות לגבי רמות ה- LDL כולסטרול אך לא לגבי רמות הטריגליצרידים. מומלץ לטפל בפיברטים במטופלים עם טריגליצרידים מעל 1000 מ"ג% למניעת פנקריאטיטיס. לאחר הגעה לרמת המטרה של ה- LDL כולסטרול, מומלץ להוריד את רמת הטריגליצרידים עם רמתם מעל 200 מ"ג% אך אין מספיק מידע לתמוך בהמלצה זו.

סיכום והמלצות

לאדם מתחילת המאמר רמת טריגליצרידים גבוהה ורמת HDL כולסטרול נמוכה, אך רמת ה- LDL כולסטרול שלו אינה מוגברת. לא הרמה המוגברת של הטריגליצרידים ולא רמת ה- HDL כולסטרול הנמוכה מאפשרת לנו לאבחן באיזה הפרעה תורשתית מדובר, כך שלא ניתן להעריך את הסיכון שלו לתחלואה קורונרית מוקדמת. לא נראה שההיפרטריגליצרידמיה שלו משנית ואין גורמי סיכון קורונרים נוספים. צעד ראשון בהערכת מטופלים כנ"ל הינה לקבל היסטוריה משפחתית מקיפה. לעיתים נגלה עוד בן משפחה הזקוק לטיפול להפחתת הליפידים.

אם למטופל הרבה קרובי משפחה מבוגרים עם היפרטריגליצרידמיה, אך ללא עדות קלינית לתחלואה קורונרית, ניתן לטפל בהצלחה בהיפרטריגליצרידמיה וברמות הנמוכות של ה- HDL ע"י שינויים באורחות החיים בלבד, כולל ירידה בתצרוכת הקלורית, הפחתת השומן הרווי ותכנית אימון אירובי. אם יש סיכון לתחלואה קורונרית מוקדמת, על בסיס סיפור משפחתי, יש לתת טיפול תרופתי בנוסף לשינוי אורחות החיים. למרות שהטיפול האופטימלי אינו ברור, הייתי ממליץ על שילוב של סטטין עם חומצה ניקוטינית.

מאת John D. Brunzell,.
למאמר