דף הבית  |  צור קשר |  טופס הצטרפות |  הוסף למועדפים  | Facebook
אתר האיגוד הישראלי לרפואה פנימית

סקירות נבחרות מהג'ורנאל קלאב של e-Med

13/11/2008
אנגיואדמה תורשתית – ניתוח מקרה, סקירת jc522 מתוך NEJM , גליון 359   

בחורה בת 19 פונה לחדר מיון עם תלונות של סחרחורות, כאב בטן קשה ובחילות והקאות חמורות, שהחלו כ-12 שעות מוקדם יותר. החולה מדווחת על אירועים קודמים של כאב בטן ונפיחות של הידיים והרגליים, שייוחסו ככל הנראה לאלרגיה למזון. היא מציינת כי לאחרונה חלה עליה בתדירות האירועים. לא דווח על אורטיקריה. התרופות היחידות עליהן מדווחת הן גלולות למניעת היריון, כאשר הטיפול בהן החל שלושה חודשים קודם לכן. החולה מספרת כי אביה סובל מאירועים דומים. מהבדיקה הגופנית עולה כי חום גופה תקין, לחץ הדם 75/40 מ"מ כספית, עם דופק של 120 פעימות לדקה, ורגישות בטנית דיפוזית עם ריבאונד וגארדינג.  כיצד יש להעריך ולטפל בחולה?

הבעיה הקלינית

אנגיואדמה תורשתית, שתוארה לראשונה בשנת 1888, הינה הפרעה אוטוזומלית דומיננטית הנובעת מחסר בתפקוד Inhibitor C1. אנגיואדמה תורשתית מאופיינת בהתקפים חוזרים של בצקת תת-עורית או תת-רירית, ללא גרד, המערבת בד"כ את הזרועות, הרגליים, הידיים, כפות הרגליים, המעיים, איברי המין, הגו, הפנים, הלשון או הלרינקס. השכיחות אינה-ידועה אך ההערכה היא כי עומדת על מקרה אחד ל-50,000 איש, ללא הבדלים בין קבוצות אתניות. התסמינים לרוב מתחילים בילדות (לרוב כבר בגיל 2 או 3 שנים), מחמירים סביב גיל ההתבגרות, וממשיכים לאורך החיים.

ללא טיפול ההתקפים מופיעים אחת לשבוע או שבועיים, עם תדירות הנעה מהעדר התקפים ועד התקף אחד לשלושה ימים. קיימת שונות רבה בחומרת אנגיואדמה תורשתית, אפילו בתוך אותה משפחה. מחקרים קודמים מצאו כי טראומה מינורית וסטרס מקדימים לעיתים קרובות את ההתקפים, אך אירועים רבים מופיעים ללא טריגר. להיריון השפעה משתנה על חומרת המחלה, אך ההתקפים נדירים בזמן הלידה. לחולים עם אנגיואדמה תורשתית שכיחות מוגברת של מחלות אוטואימוניות, במיוחד גלומרולונפריטיס.

בד"כ להתקפי אנגיואדמה תורשתית מהלך הניתן לניבוי. מרבית ההתקפים מופיעים לאחר פרודרום (לרוב תחושת עקצוץ), וכשליש מהם מלווים בפריחה לא-מגרדת מסוג Erythema Marginatum. הנפיחות מחמירה לאט במהלך 24 השעות הראשונות, ושוככת בהדרגה במהלך 48-72 השעות הבאות. הזרועות, הרגליים, הידיים, כפות הרגליים והבטן הם האתרים המעורבים בשכיחות הגבוהה. נפיחות באורופרינקס פחות שכיחה, אך למעלה ממחצית מהחולים סבלו מהתקף אחד לפחות של אנגיואדמה של הלרינקס במהלך חייהם. ההתקפים עשויים להתחיל באתר אחד ולאחר מכן להתפשט לאזורים אחרים, לפני שיחלפו.

אנגיואדמה תורשתית הפוגעת בבטן או באורופרינקס מלווה בסיכון מוגבר לתחלואה ותמותה. התקפים בבטן עשויים לגרום לכאב בטן קשה, בחילות והקאות. לרוב קולות המעי ירודים או חסרים, עם ריבאונד וגארדינג, ממצאים המובילים לעיתים לניתוח בטן מיותר. מעבר של הנוזלים לאינטרסטיציום או לחלל הפריטונאלי במהלך כאבי הבטן עלול לגרום לתת-ל"ד משמעותי . הסכנה הגדולה ביותר באנגיואדמה תורשתית היא בצקת של הלרינקס. למרות שאבחנה וטיפול מהירים צפויים להגן על החולים, דיווחים היסטוריים הצביעו על כך שאספיקציה הייתה אחראית ליותר מ-30% ממקרי התמותה של חולים אלו. אפילו כיום, חולים מתים לעיתים עקב אספיקציה, בעיקר בהעדר אבחנה מתאימה.

אנגיואדמה תורשתית נובעת ממוטאציה בגן C1-Inhibitor. עד כה זוהו למעלה מ-150 מוטאציות בחולים עם אנגיואדמה תורשתית. אנגיואדמה תורשתית מסווגת לשתי קבוצות עיקריות – סוג I (85% מהמקרים) וסוג II (15% מהמקרים). מבחינה קלינית לא ניתן להבחין בין שני הסוגים, אך הם נובעים ממוטאציות שונות.

בנוסף, תוארה צורה שלישית, אנגיואדמה משפחתית, בחולים עם רמות תקינות ומתפקדות של C1-Inhibitor. מבחינה קלינית, כמעט ולא ניתן להבדיל בין חולים אלו ובין אלו עם אנגיואדמה תורשתית, פרט לשיעור גבוה יותר של התקפים המערבים את הפנים.

C1-Inhibitor בעל השפעה חשובה על פעילות מערכת המשלים ופרוטאזות שונות. התקפים של אנגיואדמה תורשתית מלווים בייצור מספר חומרים וזואקטיביים. מחקרים מצאו כי ברדיקינין הוא המתווך העיקרי של חדירות מוגברת של כלי דם במהלך התקפים של אנגיואדמה תורשתית.

שיטות ועדויות-  אבחנה:

לעיתים קרובות חל עיכוב באבחנה של חולים עם אנגיואדמה תורשתית. בשנת 1977 הזמן הממוצע מהופעת התסמינים ועד לאבחנה עמד על 22 שנים, ובשנת 2005 עדיין עמד על למעלה מעשר שנים. יש לחשוד באבחנה בחולים עם אירועים חוזרים של אנגיואדמה או כאבי בטן, ללא אורטיקריה. למרות שמרבית החולים מדווחים על היסטוריה משפחתית של אנגיואדמה, ב-25% מדובר במוטאציה חדשה.

נדרשות בדיקות מעבדה לשלילת האבחנה. כמעט בכל החולים עם אנגיואדמה תורשתית ניתן למצוא רמות C4 נמוכות, עם רמות תקינות של C1 ו-C3. מדידת רמות C4 הינה בדיקת הסקר לשלילת אנגיואדמה תורשתית, למרות שבמקרים נדירים, רמות C4 עשויות להיות תקינות בין ההתקפים. מדידת תפקוד ורמות C1-Inhibitor מאשרת מאוחר יותר את האבחנה של אנגיואדמה תורשתית ומבחינה בין חולים עם סוג I (תפקוד ורמה נמוכים של C1 Inhibitor) וסוג II (רמה תקינה אך תפקוד ירוד של C1 Inhibitor). במקרים נדירים, ניתן למצוא תפקוד תקין של C1-Inhibitor בחולים עם אנגיואדמה תורשתית ; בחלק מהחולים הללו ניתן למצוא מוטאציה בפקטור XII.

טיפול

הטיפול האופטימאלי באנגיואדמה תורשתית כולל טיפול בהתקפים חריפים, טיפול קצר-טווח למניעת התקף וטיפול מניעתי ארוך-טווח לצמצום תדירות וחומרת התקפים חוזרים.

טיפול קצר-טווח

טיפול חליפי ב-C1 Inhibitor מזוקק נמצא יעיל מאוד וחסר תופעות לוואי. במדינות רבות זהו הטיפול העיקרי בהתקף חריף של אנגיואדמה תורשתית. ההתקפים מגיבים תוך 30-60 דקות לטיפול תוך-ורידי במינון 500-2000 U. עם זאת, טיפול זה עדיין אינו מאושר בארה"ב.

אין טיפולים מאושרים אחרים שנבדקו היטב, למרות שהועלו מספר אפשרויות. מתן FFP (Fresh Frozen Plasma) כולל C1 Inhibitor, ומספר מחקרים לא-מבוקרים דיווחו על תועלת בטיפול זה בהתקפים חריפים של אנגיואדמה תורשתית. עם זאת, טיפול זה שנוי במחלוקת מאחר ש-FFP מכיל גם חלבונים שעשויים לשמש כסובסטרט לייצור נוסף של ברדיקינין, שעשוי להחמיר את ההתקפים בחלק מהחולים. החשש העיקרי הוא בחולים עם אנגיואדמה של הלרינקס, הנזקקים לאינטובציה דחופה במידה והנפיחות מחמירה.

מהניסיון הקליני עולה כי אפינפרין עשוי להביא להקלה זמנית, ולעיתים חוסך את הצורך באינטובציה. סטרואידים ואנטי-היסטמינים לא-נמצאו יעילים בזמן התקף אנגיואדמה תורשתית ואין להשתמש בהם באינדיקציה זו. למרות ש-17α-Alkylated Androgens ותרופות אנטי-פיברינוליטיות נמצאו יעילים במניעת התקפי אנגיואדמה תורשתית, השפעתם מופיעה רק לאחר מספר ימים, ולכן אינם מתאימים כטיפול בטווח הקצר.

שליטה בתסמינים היא כיום אבן הפינה בטיפול בארה"ב. הטיפול בהתקפים בטניים דורש לרוב משככי כאבים; אחת הדאגות היא מפני התמכרות לנרקוטיקה של חולים עם התקפים תכופים. נוגדי-הקאה וטיפול אגרסיבי בנוזלים חשובים גם הם בטיפול במצבים אלו.

הטיפול בהתקפים המערבים את האורופרינקס מתמקד בשמירה על דרכי האוויר. כל החולים עם אנגיואדמה תורשתית עם התקף המערב את האורופרינקס צריכים להיות במעקב הדוק במרכז רפואי בו ניתן לבצע אינטובציה מהירה או טרכאוסטומיה. החולים צריכים להיות במעקב הדוק לזיהוי עדות לסגירת דרכי אוויר, כולל שינוי בקול, אובדן יכולת בליעה וקשיי נשימה; בנוכחות אחד מאלו יש לשקול אינטובציה אלקטיבית. האנטומיה של דרכי האוויר מעוותות קשות בעקבות אנגיואדמה, לכן חשוב שתהיה אפשרות למעבר מהיר לטרכאוסטומיה במידת הצורך. הדגמה ישירה של דרכי האוויר אינה-מומלצת במידה ואין אפשרות לספק תמיכה מיידית לדרכי האוויר, מאחר שהטראומה הכרוכה בפרוצדורה עשויה להחמיר את האנגיואדמה.

טיפול מניעתי קצר-טווח

טיפול מניעתי קצר טווח למניעת התקפי אנגיואדמה תורשתית יעיל בחולים לפני חשיפה מתוכננת למצב בעל סבירות גבוהה לעורר התקף, דוגמת טיפולי שיניים, פרוצדורות רפואיות פולשניות ופרוצדורות כירורגיות. מקווי ההנחיה המבוססים על מחקרים לא-מבוקרים עולה כי יש להגן על חולים עם אנגיואדמה תורשתית מפני נפיחות קשה באמצעות טיפול מניעתי ב-C1 Inhibitor (במינון 500-1500 U), הניתן שעה לפני האירוע המגרה, או, במידה וטיפול זה אינו-זמין, באמצעות העלאה זמנית של רמות C1-Inhibitor בדם באמצעות מינון גבוה של 17α-Alkylated Androgen (דוגמת Danazol במינון 200 מ"ג במתן פומי, שלוש פעמים ביום) למשך 5-10 ימים לפני האירוע המגרה, או באמצעות שתי יחידות FFP הניתנות 1-12 שעות לפני האירוע. למרות שבהשוואה לאנדרוגנים, FFP הינו טיפול יקר יותר ומלווה בסיכון לזיהום, טיפול זה נחשב לרוב יעיל יותר במניעת או צמצום ההתקפים (בניגוד לחוסר הודאות סביב תפקידו בטיפול בהתקף חריף).

 טיפול מניעתי ארוך-טווח

בחולים עם אנגיואדמה תורשתית עם התקפים תכופים יש לשקול טיפול מניעתי ארוך-טווח. מחקרים אקראיים מצאו כי 17α-Alkylated Androgens ותרופות אנטי-פיברינוליטיות מפחיתים משמעותית את תדירות ההתקפים; חולים שטופלו באחד משני הטיפולים הללו לא-פיתחו התקף במשך 90% מהזמן במהלך תקופה של 28 ימים. למרות שלא נערכו מחקרים להשוואה ישירה בין שני הטיפולים, נראה כי 17α-Alkylatied Androgens הינו טיפול יעיל יותר. בכל החולים, יש להתאים את הטיפול למינון הנמוך ביותר היעיל למניעת התקפי אנגיואדמה תורשתית; בדיקות מעבדה מסייעות בבחירת המינונים.

תופעות הלוואי העיקריות של 17α-Alkylated Androgens הן תלויות-מינון (צהבת כולסטטית, Peliosis Hepatitis, אדנומות הפטוצלולריות והפרעות שומנים) ותרופות אנטי-פיברינוליטיות (התכווצויות שרירים, עליה באנזימי שריר וסיכון אפשרי לתרומבוזיס).  בחולים המטופלים ב-17α-Alkylated Androgens יש לעקוב אחר רמות השומנים בדם ואחר אנזימי הכבד אחת ל-6-12 חודשים. בשל דיווחים על קשר בין טיפול ממושך ב-17α-Alkylated Androgens ובין אדנומה או קרצינומה של הכבד, מומלץ לערוך בדיקות אולטרה-סאונד תקופתיות, במיוחד בחולים עם עליה באנזימי כבד הנוטלים את הטיפול למעלה מעשר שנים. הסיכון לסיבוך זה אינו מוגדר היטב, אך מעורר דאגה בעקבות טיפול ארוך-טווח.

הטיפול בילדים ובנשים הרות עם אנגיואדמה תורשתית מורכב בשל החשש מפני תופעות הלוואי של 17α-Alkylated Agents על הגדילה וההתפתחות, בעיקר מוסקולניזציה של העובר, התבגרות מוקדמת וסגירה מוקדמת של לוחיות הגדילה. מסיבה זו, מומלץ טיפול בתרופות אנטי-פיברינוליטיות כטיפול הבחירה בילדים ונשים הרות הזקוקים לטיפול מניעתי ארוך-טווח. עם זאת, יש עדויות ממחקרים לא-מבוקרים לפיהן מינון נמוך של 17α-Alkylated Androgens הינו בטוח בילדים. Oxandrolone אושר לשימוש בילדים ולכן זהו הטיפול המועדף בילדים.

יש להמליץ לחולים עם אנגיואדמה תורשתית להימנע מגירוי העלול לעודד התקפים. מאחר שמעכבי ACE (Angiotensin Converting Enzyme) מאטים את פירוק ברדיקינין, קיימת התווית-נגד לשימוש בתרופות אלו בחולים עם אנגיואדמה תורשתית. בדומה, אסטרוגנים חיצוניים (גלולות למניעת היריון או טיפול הורמונאלי חליפי) עלולים להחמיר אנגיואדמה תורשתית וכן אנגיואדמה משפחתית עם רמות C1-Inhibitor תקינות, ויש להיזהר בטיפולים אלו. מחקר תצפיתי שפורסם לאחרונה בנושא גלולות למניעת היריון בחולים עם אנגיואדמה תורשתית מצא כי גלולות המכילות פרוגסטין בלבד, לא החמירו תסמיני אנגיואדמה תורשתית ועשויות אף לשפר תסמינים אלו. סטרס הוא גורם ידוע המעורר התקפי אנגיואדמה תורשתית, ולמרות שאין עדויות ישירות בנושא, הפחתת סטרס עשויה לשפר משמעותית את השליטה במחלה.

סיכום והמלצות

המקרה המתואר בתחילת הסקירה אופייני להתקף של אנגיואדמה תורשתית. ההחמרה בתדירות ההתקפים עשויה לנבוע מהשימוש בגלולות למניעת היריון. ההיסטוריה המשפחתית והאישית מרמזת לאבחנה של אנגיואדמה תורשתית. מדידת רמות C4 היא בדיקת הסקר היעילה לזיהוי אנגיואדמה תורשתית; זיהוי רמה נמוכה יוביל למדידת רמות C1-Inhibitor לאישור האבחנה הקלינית ולשלילת חסר נרכש ב-C1-Inhibitor. חולים עם תת ל"ד וכאב בטן קשה, בדומה למתואר במקרה, יאושפזו ויקבלו טיפול אגרסיבי בנוזלים, משככי כאבים (כולל נרקוטיקה במידת הצורך) ונוגדי-הקאה. יש מקום להמליץ לחולה להפסיק נטילת גלולות למניעת היריון ולהשתמש באמצעי מניעה לא-הורמונאליים או גלולות המכילות פרוגסטין בלבד. לאור חומרת ההתקפים, יש להמליץ על טיפול להפחתת תדירות ההתקפים; בד"כ מתחילים במינון נמוך של Danazol, עם העלאת או הפחתת המינון לאחר חודש, בתלות בתגובה הראשונית. לא ניתן לנבא את מהלך אנגיואדמה תורשתית. כמו כן, החולה צריכה להסתובב עם כרטיס זיהוי המעיד כי חולה באנגיואדמה תורשתית, עם אינפורמציה בנוגע לטיפול הנדרש במצבי חירום.

N Engl J Med. 2008 Sep 4;359(10):1027-36

החברות התומכות באיגוד:
חברות תומכות באתר האיגוד