כבר בסוף המאה ה-19 זיהו חוקרים קשר בין גאוט ובין יתר לחץ דם, סוכרת, מחלת כליות ומחלה קרדיווסקולרית. בעבר ההשערה הייתה כי חומצה אורית עשויה לגרום ליתר לחץ דם או מחלת כליות. אולם, מאחר שתרופות להורדת רמות חומצה אורית בדם לא היו זמינות באותה תקופה, לא נערכו מחקרים שהצביעו על קשר סיבתי בין חומצה אורית והפרעות אלו.

עד לאמצע שנות החמישים ותחילת שנות השישים של המאה הקודמת התעלמו מהקשר בין חומצה אורית ומחלה קרדיווסקולרית. מאז, מספר מחקרים אפידמיולוגים דיווחו על קשר בין רמות חומצה אורית ובין מגוון מצבים קרדיווסקולרים, כולל יתר לחץ דם, תסמונת מטבולית, מחלת עורקים כליליים, מחלה צרברווסקולרית, דמנציה וסקולרית, רעלת היריון ומחלת כליות. הקשר בין חומצה אורית ובין תחלואה קרדיווסקולרית מזוהה לא רק עם היפראוריצמיה ברורה (המוגדרת בנוכחות רמת חומצה אורית מעל 6 מ"ג לד"ל בנשים ומעל 7 מ"ג לד"ל בגברים), אלא גם עם רמות חומצה אורית הנחשבות בתחום העליון של הטווח התקין (בטווח 5.2-5.5 מ"ג לד"ל).

חשיבות הקשרים הללו עדיין שנויה במחלוקת. חלק מהמומחים, דוגמת קבוצת החוקרים שעמדה בראש מחקר פרמינגהם, טוענים כי חומצה אורית אינה מהווה גורם סיכון למחלה קרדיווסקולרית וכי רופאים צריכים להתבסס רק על גורמי הסיכון הקלאסיים בהערכת מטופלים. כמו כן, לרוב רמות חומצה אורית בדם אינן נחשבות גורם סיכון קרדיווסקולרי.

בסקירה המובאת להלן מוצגים המחקרים הרלבנטיים הנוגעים לריכוז חומצה אורית והקשר האפשרי עם יתר לחץ דם, מחלת כליות ומחלה קרדיווסקולרית. חרף עדויות אלו, עדיין אין ממצאים התומכים במתן טיפול בהיפראוריצמיה אסימפטומטית להפחתת הסיכון הקרדיווסקולרי. עם זאת, נראה כי יש מספיק עדויות התומכות בעריכת מחקרים נוספים במטרה להעריך את התועלת בהורדת רמות חומצה אורית למניעה או טיפול במחלות קרדיווסקולריות ומחלות כליה.

חומצה אורית ומחלת לב וכליות – סיבה או תוצאה?

אחד הקשיים בהתלבטות אם להתייחס לחומצה אורית כגורם סיכון קרדיווסקולארי, נובע מכך שרמות חומצה אורית מוגברות קשורות לעיתים קרובות עם גורמי סיכון קרדיווסקולרים מוכחים. רמת חומצה אורית גבוהה יותר בקבוצות רבות בסיכון מוגבר למחלה קרדיווסקולרית, דוגמת נשים לאחר מנופאוזה, שחורים וחולים עם יתר לחץ דם, תסמונת מטבולית או מחלת כליות. הסיכון המוגבר למחלה קרדיווסקולרית שזוהה בתושבים במדינות מערביות, מהגרים למדינות מערביות ובאלו שעברו מאזורים כפריים לעירוניים, עומד בקורלציה גם עם רמות חומצה אורית מוגברות. יתרה מזאת, העלייה החדה בשכיחות יתר לחץ דם, השמנת-יתר, סוכרת ומחלת כליות בארה"ב ב-100 השנים האחרונות קשורה גם היא עם עליה פרוגרסיבית ברמות חומצה אורית בדם. הרמה הממוצעת של חומצה אורית בגברים עלתה בהדרגה מפחות מ-3.5 מ"ג לד"ל בשנות העשרים של המאה הקודמת ל-6-6.5 מ"ג לד"ל בשנות השבעים של המאה הקודמת. בנשים רמות חומצה אורית נמוכות יותר (הבדל של 0.5-1.0 מ"ג לד"ל) בהשוואה לגברים, הבדל שמקורו ככל הנראה בהשפעת אסטרוגן.

במטרה לבחון את חשיבות חומצה אורית במחלה, אפידמיולוגים ערכו ניתוח רב-משתנים במטרה להעריך אם רמה מוגברת של חומצה אורית הינה גורם סיכון קרדיווסקולרי בלתי-תלוי. מספר מחקרים מצאו כי חומצה אורית אינה בלתי-תלויה בגורמי סיכון מוכחים אחרים, במיוחד יתר לחץ דם, להתפתחות מחלה קרדיווסקולרית. כתוצאה מכך, חלק מקבוצות המומחים טענו כי מחקרים המצביעים על כך שחומצה אורית הינה גורם סיכון בלתי-תלוי לא תקננו בצורה מספקת לגורמי סיכון ידועים אחרים. לסיום, העלייה ברמות חומצה אורית בחולים עם מחלה קרדיווסקולרית עשויה לנבוע פשוט כתוצאה מגורמים שכיחים אחרים דוגמת GFR (Glomerular Filtration Rate) ירוד, היפראינסולינמיה, כיווץ כלי דם כליתיים, או שימוש במשתנים (כולם עשויים להפחית את ההפרשה הכלייתית של חומצה אורית) או צריכת אלכוהול, איסכמיה של רקמה, או עקה חמצונית (שעשויים להגביר את ייצור חומצה אורית).

טענה דומה הועלתה באשר לקשר בין רמה מוגברת של חומצה אורית ובין מחלת כליות כרונית. בתקופה שלפני השימוש הנפוץ בתרופות להורדת רמות חומצה אורית, למעלה מ-50% מחולי גאוט סבלו מאי-ספיקה כלייתית בדרגה מסוימת וקרוב ל-100% סבלו ממחלת כליות באוטופסיה. הנגעים בכליות בחולי גאוט מאופיינים בטרשת עורקים מתקדמת, סקלרוזיס של הגלומרולים ופיברוזיס אינטרסטיציאלי, לעיתים קרובות עם גבישי אורט במדולה החיצונית. נוכחות משקעי אורט אלו הובילה להגדרה Gouty Nephropathy במצבים אלו. עם זאת, נראה היה כי ההשערה לפיה נזק כלייתי נובע ממשקעים של גבישי אורט שגויה או אינה-מלאה, שכן המשקעים היו מוקדיים ולכן לא-סביר כי יסבירו את הפיזור הדיפוזי של המחלה וייתכן וגבישים אלו יימצאו גם בכליות תקינות בהעדר דלקת. יתרה מזאת, לא ניתן להבחין בין הממצאים האופייניים, הכוללים טרשת עורקים מתקדמת וסקלרוזיס של גלומרולים, ובין שינויים המופיעים בעקבות יתר לחץ דם ממושך או סקלרוזיס של הגלומרולים על-רקע הגיל וייתכן והם פשוט מעידים על העובדה שמרבית חולי גאוט סובלים מיתר לחץ דם ומבוגרים יותר. כתוצאה מכך, בשלושים השנים האחרונות רווחת התפיסה לפיה חומצה אורית ככל הנראה אינה מהווה גורם סיכון למחלת כליות.

חומצה אורית ומחלה קרדיווסקולרית

מספר גורמים הובילו להערכה המחודשת של חשיבות חומצה אורית במחלה קרדיווסקולרית. מספר מחקרים מצאו כי חומצה אורית עשויה להוות גורם סיכון בלתי-תלוי הן למחלה קרדיווסקולרית והן למחלת כליות. מחקרים אחרים מצאו כי רמה מוגברת של חומצה אורית מנבאת התפתחות יתר לחץ דם, השמנת-יתר, מחלת כליות וסוכרת. מחקרים בבעלי חיים ותרביות תאים זיהו מנגנונים דרכם חומצה אורית עשויה להוביל למחלת כליות ומחלה קרדיווסקולרית, ויש מספר דיווחים ראשוניים אודות התועלת הקרדיווסקולרית והכלייתית בעקבות הורדת רמות חומצה אורית.

מאחד המחקרים שפורסמו בנושא עלה כי 40% מחולי גאוט פיתחו מחלה כלייתית, אך החוקרים טענו כי חומצה אורית ככל הנראה אינה הגורם למחלה, מאחר שבמרבית החולים הללו התפתח בנוסף יתר לחץ דם, גורם הרבה יותר סביר למחלת כליות. במחקר Framingham Heart Study דווח כי חומצה אורית אינה גורם סיכון סיבתי לאירועים קרדיווסקולריים מאחר שחומצה אורית אינה בלתי-תלויה ביתר לחץ דם. עם זאת, במידה וחומצה אורית גורמת ליתר לחץ דם, ויתר לחץ דם גורם למחלת כליות ומחלת לב, אזי ייתכן כי חומצה אורית אינה בלתי-תלויה ביתר לחץ דם כגורם סיכון למחלת לב או כליות.

Hyperuricemic Hypertension

עדויות שפורסמו לאחרונה תומכות באפשרות כי רמת חומצה אורית מוגברת עשויה להוביל ליתר לחץ דם. מחקרים רבים מצאו כי היפראוריצמיה מלווה בסיכון יחסי מוגבר להתפתחות יתר לחץ דם בתוך חמש שנים, בלא-תלות בגורמי סיכון אחרים. מחקרים בנושא רמות חומצה אורית והתפתחות יתר לחץ דם העלו לרוב תוצאות דומות. היפראוריצמיה הינה שכיחה במבוגרים עם טרום-יתר לחץ דם, במיוחד בנוכחות מיקרואלבומינוריה. העובדה כי היפראוריצמיה מקדימה התפתחות יתר לחץ דם מעידה על כך שלא מדובר בתוצאה פשוטה של יתר לחץ דם עצמו. רק מחקר אחד מצא כי חומצה אורית אינה מנבאת התפתחות יתר לחץ דם, והוא כלל משתתפים בהם יתר לחץ דם התפתח לאחר גיל 60.

היפראוריצמיה שכיחה הרבה יותר בקרב חולים עם יתר לחץ דם ראשוני מאשר בחולים בעלי יתר לחץ דם שניוני, לפחות במתבגרים. במחקר אחד, רמה מוגברת של חומצה אורית (מעל 5.5 מ"ג לד"ל) זוהתה בקרוב ל-90% מהמתבגרים עם יתר לחץ דם ראשוני, זאת בהשוואה לרמות חומצה אורית נמוכות משמעותית בביקורות ובמתבגרים עם יתר לחץ דם שניוני או תסמונת חלוק לבן. העדויות לפיהן רמת חומצה אורית אינה מוגברת ביתר לחץ דם שניוני פגעו בסבירות כי היפראוריצמיה נובעת מיתר לחץ דם. מעניין לציין כי הקשר בין רמות חומצה אורית ובין יתר לחץ דם בחולים עם יתר לחץ דם משתנה. בחלק מהמחקרים היפראוריצמיה זוהתה ב-40-60% מהחולים עם יתר לחץ דם לא-מטופל, בעוד שאחרים דיווחו על שכיחות נמוכה יותר.

חלק מהשונות עשוי לנבוע מכך שחלק הדיווחים כללו חולים עם יתר לחץ דם שניוני. יתרה מזאת, חוזק הקשר בין רמות חומצה אורית ובין יתר לחץ דם נפגע עם עליה בגיל החולה ומשך יתר לחץ דם, עדות לכך שחומצה אורית עשויה להיות חשובה יותר בחולים צעירים עם יתר לחץ דם המתפתח בשלב מוקדם.

ממודלים של בעלי חיים עולה כי מספר שבועות לאחר עליית רמות חומצה אורית, התפתח יתר לחץ דם. בחיות אלו, זיהו החוקרים קורלציה ישירה בין לחץ הדם ובין רמות חומצה אורית, עם ירידה בלחץ הדם בעקבות ירידה ברמות חומצה אורית עם טיפול תרופתי. במודל הנ"ל מצאו החוקרים כי יתר לחץ דם נבע מכיווץ כלי דם כליתיים בתיווך חומצה אורית, עם ירידה ברמות Nitric Oxide והפעלה של מערכת רנין-אנגיוטנסין. במשך הזמן, התפתחה בחולדות עם היפראוריצמיה מחלת כליות מיקרווסקולרית, עם היסטולוגיה דומה לטרשת עורקים, הנגע האופייני ליתר לחץ דם ראשוני.

בנוסף, עדויות מוקדמות תומכות בחשיבות חומצה אורית בהופעה מוקדמת של יתר לחץ דם ראשוני. בעקבות מחקר שכלל 5 מתבגרים עם יתר לחץ דם, שמצא כי מתן Allopurinol הביא לירידה בלחץ הדם, נערך מחקר שכלל 30 מתבגרים עם היפראוריצמיה ויתר לחץ דם. החוקרים מצאו ירידה משמעותית בלחץ הדם בעקבות מתן Allopurinol, בהיקף דומה לירידה בעקבות טיפול תרופתי נגד יתר לחץ דם. לחץ הדם התנרמל ב-86% מהמשתתפים (19/22) בהם רמות חומצה אורית ירדו מתחת ל-5 מ"ג לד"ל בעקבות מתן Allopurinol, זאת בהשוואה ל-3% (1/30) ממטופלי פלסבו.

שכיחות יתר לחץ דם עלתה בצורה משמעותית, ויש עדויות לפיהן כך גם רמות חומצה אורית. על-פי הסברה הרווחת, השכיחות המוגברת של השמנת-יתר תרמה לעליה בשכיחות יתר לחץ דם. ב-200 השנים האחרונות חלה עליה גדולה בצריכת פרוקטוז במדינות מפותחות, עליה בעלת קורלציה זמנית עם עליה בלחץ דם והשמנה. מחקרים אפידמיולוגים קשרו בנוסף בין צריכת פרוקטוז ובין סיכון מוגבר להיפראוריצמיה ותסמונת מטבולית. יתרה מזאת, דיאטה עתירה בפרוקטוז עשויה להביא למאפיינים רבים של התסמונת המטבולית, כולל עליה חדה בלחץ הדם.

בנוסף לדיאטה, יש עדויות לפיהן משקל לידה נמוך מעלה את הסיכון ליתר לחץ דם והשמנה בגיל מאוחר יותר. אחד המנגנונים האפשריים הוא ירידה מולדת במספר הנפרונים. למרות שאין עדויות רבות התומכות בהשערה זו בבני אדם. ידוע כי נשים היולדות תינוקות בעלי משקל לידה נמוך או יילודים קטנים לגיל ההיריון, סובלות לעיתים קרובות ממצבים הקשורים בהיפראוריצמיה, דוגמת רעלת היריון, יתר לחץ דם ראשוני והשמנה. חומצה אורית יכולה לעבור בחופשיות מהאם לעובר, וקיימת קורלציה בין רמות גבוהות של חומצה אורית באם ובעובר ובין משקל לידה נמוך.

במידה וההורה של הילד סובל מהשמנת-יתר או יתר לחץ דם, קיימת סבירות גבוהה יותר כי הילד יסבול מהפרעות דומות. מחקר אחר מצא כי לילדים להורים עם היסטוריה של יתר לחץ דם רמות חומצה אורית גבוהות יותר, מדדי BMI גבוהים יותר ורמות טריגליצרידים גבוהות יותר, בלא-תלות ביתר לחץ דם.

בנוסף, ייתכן כי פולימורפיזם גנטי של נשאים של אנזימים, המעורבים במטבוליזם של חומצה אורית, עשוי להשפיע על לחץ הדם, בעיקר בצעירים.  

חומצה אורית, תסמונת מטבולית וסוכרת

מצטברות עוד ועוד עדויות לפיהן חומצה אורית משחקת תפקיד בתסמונת המטבולית. באופן היסטורי, רמות חומצה אורית מוגברות בתסמונת מטבולית מיוחסות להיפראינסולינמיה, מאחר שאינסולין מפחית את ההפרשה הכלייתית של חומצה אורית. עם זאת, לעיתים קרובות היפראוריצמיה מקדימה התפתחות היפראינסולינמיה, השמנה וסוכרת. היפראוריצמיה עשויה להופיע גם בחולים עם תסמונת מטבולית שאינם סובלים מעודף משקל או השמנת-יתר. במחקר אחד רק 5.9% מהחולים עם BMI תקין ורמת חומצה אורית נמוכה מ-6 מ"ג לד"ל, ענו על הקריטריונים להגדרת תסמונת מטבולית, זאת בהשוואה ל-59% מאלו עם BMI תקין וחומצה אורית מעל 10 מ"ג לד"ל.

העדות החזקה ביותר לחשיבות חומצה אורית בהתפתחות התסמונת המטבולית עלתה ממחקרים בבעלי חיים שמצאו כי הפחתת רמות חומצה אורית עשויה למנוע או להביא לנסיגה של מאפייני התסמונת המטבולית.  

חומצה אורית ומחלת כליות כרונית

מחקרים שונים מצאו כי רמה מוגברת של חומצה אורית עצמה עשויה להוביל למחלה כלייתית, ללא משקעי גבישי חומצה אורית. מחקרים בבעלי חיים מצאו כי עליה ברמות חומצה אורית עשויה להוביל למחלת כליות וכן האצת מחלה כלייתית קיימת. הנגעים האופייניים בעקבות רמות מוגברות של חומצה אורית, כוללים סקלרוזיס של גלומרולים, פיברוזיס אינטרסטיציאלי ומחלת עורקיקים, ממצאים דומים לאלו ב-Gouty Nephropathy, פרט להעדר גבישי אורט בתוך הכליה.

מחקרים חדשים יותר מצאו כי לחומצה אורית חשיבות בהתפתחות מחלה כלייתית. לדוגמא, חומצה אורית הינה גורם מנבא בלתי-תלוי להתפתחות מיקרואלבומינוריה ופגיעה בתפקוד הכלייתי בחולים עם תפקוד כלייתי תקין, וקשורה עם פגיעה ב-GFR בחולי סוכרת מסוג 1 ללא פרוטאינוריה. מנגד, רמות חומצה אורית אינן מנבאות את ההתקדמות של מחלת כליות כרונית.

הורדת רמות חומצה אורית עשויה להאט את התקדמות מחלה כלייתית, בעיקר בחולים עם היפראוריצמיה. מחקר אחד מצא כי טיפול בהיפראוריצמיה אסימפטומטית בחולים עם מחלת כליות קלה (מחלת כליות כרונית בשלב 3) הביא לדחיית התקדמות המחלה. בדומה, מחקר אחר מצא כי טיפול בהיפראוריצמיה אסימפטומטית הביא לשיפור התפקוד הכלייתי.

מחלות קרדיווסקולריות הקשורות עם היפראוריצמיה

קיים קשר בולט בין היפראוריצמיה ובין מחלת כלי דם כליליים, מחלת עורקי תרדמה ומחלת עורקים פריפריים, וכן עם התפתחות שבץ, רעלת היריון ודמנציה וסקולרית. הקשר בין חומצה אורית ובין אירועים קרדיווסקולרים הינו חזק במיוחד, בעיקר בחולים בסיכון גבוה למחלת לב ובנשים.

 חלק מהתועלת הקרדיווסקולרית של Losartan עליה דווח במחקר LIFE (Losartan Intervention for Endpoint Reduction in Hypertension) ושל Atorvastatin במחקר GREACE (Greek Atorvastatin and Coronary Heart Disease Evaluation) יוחסה גם ליכולת של התרופות הללו להביא לירידה ברמות חומצה אורית.

כיוונים לעתיד

יש מספר מגבלות חשובות ומכשולים הנוגעים למחקרים שפורסמו לאחרונה, בנוגע לקשר הסיבתי בין חומצה אורית ומחלה קרדיווסקולרית. ראשית, מרבית המחקרים הקליניים בנושא הם קטנים והתמקדו באוכלוסיות מוגדרות היטב. לא ידוע אם ההשפעות המועילות של Allopurinol נובעות מירידה ברמות חומצה אורית. לחילופין, ייתכן כי חומצה אורית משמשת יותר כסמן, והתועלת במתן Allopurinol הינה תוצאה של חסימת חומרים מחמצנים.

כמו כן, יש להבין טוב יותר את התפקודים הביולוגיים של חומצה אורית, מאחר שייתכן והם קשורים למחלה קרדיווסקולרית. אעפ"י שלחומצה אורית ייתכנו השפעות פרו-דלקתיות על תאי כלי דם ואדיפוציטים, היא עשויה לשמש גם כנוגדת-חמצון. בנוסף, חומצה אורית עשויה לעודד את פעילות מערכת החיסון הטבעית. לכן, עדיין ייתכן כי לחומצה אורית מגוון השפעות על המערכת הקרדיו וסקולרית, השפעות שעדיין לא הוגדרו היטב.

בשלב זה אין מספיק נתונים להמליץ על טיפול בהיפראוריצמיה אסימפטומטית. Allopurinol אינה תרופה שפירה ולעיתים מלווה בתגובת רגישות-יתר שעשויה להיות קטלנית.

N Engl J Med. 2008 Oct 23;359(17):1811-21