אודות האיגוד    בעלי תפקידים    צור קשר    דף הבית

סקירות נבחרות JC - e-Med

 

טרומבוציטופניה בעקבות שימוש בהפרין, JC-472

15/10/2006

---

המאמר מתחיל בסיפור מקרה המדגיש את שכיחות הבעיה הקלינית, ממשיך בהצגת מספר אסטרטגיות טיפוליות הנתמכות ע"י ראיות, סוקר הנחיות קליניות ומסיים בהמלצות קליניות של המחבר.

בן 63, עבר לאחרונה ניתוח מעקפים, מופיע עם קוצר נשימה.  בבדיקה פיזיקלית אין ממצאים ראויים לציון. במעבדה – ספירת טסיות 86 אלף, לעומת 225 אלף, 9 ימים קודם לכן, כששוחרר מאשפוז. צילום חזה – ב. מ. פ..

CT ספירלי של החזה מדגים תסחיף ריאתי. אבחנה משוערת - טרומבוציטופניה בעקבות שימוש בהפרין: Heparin Induced Thrombocytopenia - HIT.

אילו בדיקות יש לבצע וכיצד נטפל באדם זה?

הבעיה הקלינית – HIT הינה הפרעה מסכנת חיים הנגרמת בד"כ מחשיפה להפרין שלא עבר פרקציונציה  ולעיתים רחוקות יותר מחשיפה להפרין בעל משקל מולקולרי נמוך Low Molecular Weight Heparin -  LMWH . המטופלים מדגימים ספירת טסיות נמוכה (מתחת ל- 150 אלף), או ירידה של 50% מרמתם הבסיסית (אם כי תוארו מקרים שהירידה היתה רק 30-40%). כ- 20-50% מהחולים מפתחים סיבוכים טרומבוטים.

HIT נגרם ע"י נוגדנים כנגד הקומפלס הפרין- PF4 (Platelet factor 4),   המופיעים כמעט בכל המטופלים, אך ניתן למוצאם גם במטופלים רבים אחרים, שלא פיתחו תסמינים קלינים. לא ברור מדוע מטופלים מסויימים יפתחו מחלה ואחרים לא.

משך הזמן בין החשיפה להפרין ובין הופעת הטרומבוציטופניה  הינו  5 עד 10 ימים באנשים שמעולם לא נחשפו להפרין, או נחשפו לפני זמן רב מאוד (מעל 100 יום), אך יכול להיות מהיר מאוד, תוך שעות, באנשים שנחשפו לאחרונה להפרין ופיתחו נוגדנים. ספירת הטסיות אינה יורדת בד"כ מתחת ל- 10,000, ודמם נדיר.  ככלל התופעה מסתיימת תוך 4 עד 14 יום מהפסקת ההפרין, אם כי במספר מטופלים זמן ההחלמה ארוך יותר.

הסיכון לטרומבוזיס ב- HIT  גדל פי 30 ונשאר גבוה למשך ימים ושבועות לאחר הפסקת ההפרין גם בנוכחות ספירת טסיות תקינה.  תופעות לא טיפוסיות כוללות נמק עורי, נמק גפיים בעקבות קריש ורידי והלם אנפילקטי לאחר קבלת בולוס של הפרין תוך ורידי. מתוך  209 ארועי טרומבוזיס בעקבות HIT  עבורם היו ספירות דם מלפני הארוע  ב- 40%  הופיע טרומבוציטופניה לפני הטרומבוזיס, ב- 26% ההופעה היתה סימולטנית, וב- 33% הטרומבוציטופניה הופיעה בין יום לשבוע לאחר הטרומבוזיס. לא ניתן לשלול שחלק מהארועים הטרומבוטים באוכלוסיה זו נבעו מתת שימוש בהפרין, אך בכל מקרה של טרומבוזיס תוך כדי טיפול בהפרין יש לחשוד ב- HIT גם בנוכחות ספירת טסיות תקינה.

קרישים עלולים להופיע בכל כלי הדם, אך בעיקר באיזורי טראומה ווסקולרית.  מטופלים אורטופדים ופנימיים נוטים יותר לפתח טרומבוס ורידי, ואילו לאחר ניתוחי לב  וכלי דם, הסיכון לטרומבוס ורידי ועורקי דומה למדי.  5-10% מארועי איסכמיה של הגפיים מסתיימים בכריתה. לעיתים רחוקות נפגעים ורידי האדרנל או הסינוסים הורידיים במח.

לא ידוע למה רק חלק  ממקרי ה- HIT יפתחו טרומבוס ואחרים לא. במחקרים רטרוספקטיבים, נמצא מתאם בין הסיכון לארוע טרומבוטי ובין רמת סמנים ביוכימים לשפעול טסיות ולייצור טרומבין, והסיכון גדל כשרמות הנוגדנים היו גבוהות מ- 1.5 יחידות אופטיות ו\או כשהנפילה בספירת הטסיות היתה מעל  70%.

גישות והוכחות

שכיחות -  שכיחות HIT תלויה בסוג ההפרין ובמצב הקליני. מחקרים פרוספקטיבים הדגימו סיכון קטן פי 10 בשימוש ב- LMWH, אך חשיפה לאחרונה להפרין שלא עבר פרקציונציה הגבירה את הסיכון גם בשימוש ב- LMWH.

השכיחות הגבוהה ביותר, 3-5% מופיעה בעקבות ניתוחים אורטופדים , בינונית (1-2%) בעקבות ניתוחי לב במבוגרים ובילדים, ו- 3% במחלות פנימיות, נוירולוגיות, ולאחר PTCA או המודיאליזה דחופים. השכיחות אינה ידועה באוכלוסיות פדיאטריות, מיילדותיות והמודיאליזה ממושכת.

אבחנה: אבחנת HIT באוכליוסיות בעלות מצבים רפואיים מורכבים ומסובכים, מאתגרת.  יש לשלול סיבות אחרות לטרומבוציטופניה כגון זיהומים חיידקיים, תרופות ופגיעה במח העצם. ספירת הטסיות צריכה לעלות לאחר הפסקת ההפרין.  האבחנה בעיקר קשה לאחר ניתוחי לב בשל שכיחות גבוהה של נוגדנים תלויי ההפרין (25-50%) וטרומבוציטופניה, בנוסף מטופלים אלה מקבלים תרופות רבות אחרות שעלולות לגרום לטרומבוציטופניה. מספר מחקרים הדגימו שבמקרים של HIT לאחר ניתוחי מעקפים או ניתוחים אחרים, ישנה עליה בי-פאזית של הטסיות, כשהעליה הראשונה לאחר הניתוח מלווה בירידה נוספת.

מעבדה: בחשד ל- HIT  יש לבצע בדיקה סרולוגית ו\או פונקציונלית לנוגדנים תלויי הפרין.  הבדיקות הסרולוגיות מגלות נוגדנים מסוג  IgG  IgA,ו-  IgM ורגישותן מגיעה ל- 97% אך סגוליותן נמוכה יחסית 74-86% בשל מציאות נוגדנים גם באוכלוסיה ללא טרומבוציטופניה. מכאן ערך הניבוי החיובי של הבדיקה הסרולוגית נמוך (10-93%) אך ערך הניבוי השלילי גבוה מאוד – מעל 95%. לו ניתן היה לבדוק רק נוגדנים מסוג IgG הסגוליות היתה עולה ,אך קיטים אלה אינם קיימים באופן מסחרי.

הבדיקה הפונקציונלית מודדת שפעול טסיות ומגלה נוגדנים תלויי הפרין שמתקשרים ומפעילים את ה- Fc רצפטור בטסיות. במעבדות מנוסות רגישות הבדיקה עולה על 90% וסגוליות הבדיקה נעה בין 77 ל- 100 אחוזים (תלוי בסיבת השימוש בהפרין).

אלגוריתם אבחנתי למטופלים שפיתחו טרומבוציטופניה בעקבות שימוש בהפרין מופיע בתרשים מס' 1 שלהלן:

להגדלה לחצו על התרשים

בשל ערך הניבוי החיובי הנמוך, אין מקום לסרולוגיה כשהסיכון ל- HIT נמוך. תוצאה שלילית כמעט שוללת את האבחנה במקרים של סיכון בינוני עד גבוה בשל ערך הניבוי השלילי הגבוה. מידת הסיכון ל- HIT נקבעת ע"י  3 הקריטריונים –  1.  משך הזמן מתחילת הטיפול בהפרין ועד הופעת הטרומבוציטופניה (בד"כ 5-10 ימים) או טרומבוזיס חדש. 2. שלילת סיבות אחרות לטרומבוציטופניה (תרופות אחרות, DIC או מצבים דומים, ופורפורה לאחר ערויי דם) 3. עליה בספירת הטסיות בעקבות הפסקת ההפרין.

הסיכון ל- HIT גבוה כשכל הקריטריונים קיימים, בינוני כשקיימים אחד או שניים מהם, ונמוך בהעדרם.

טיפול: מטרת הטיפול הינה להוריד את הסיכון הטרומבוטי ע"י הפחתת שפעול הטסיות ועיכוב יצירת טרומבין. כשהחשד ל- HIT  גבוה או בינוני, יש להפסיק את כל סוגי ההפרין (כולל "שטיפות ההפרין" לאינפוזיות  שהיו נהוגות בעבר ו- LMWH) ולהתחיל טיפול אנטיקואגולנטי אלטרנטיבי. אסור להתחיל טיפול בקומדין כתרופה יחידה במצבי HIT פעילים בשל דיווחים על נמק עור או גפיים.  גם שימוש באספירין ו\או בפילטר ל- inferior vena cava לא נחשב כטיפול מספק.

הטיפול מבוסס על שימוש בתכשיר מתוך שתי קבוצות אנטיקואגולנטיות – מעכבים ישירים של טרומבין או הפרינואידים.

ידועים 3 מעכבים ישירים של טרומבין –   lepirudin, argatroban ו- bivalirudin. תכשירים אלה נקשרים לטרומבין ומעכבים את פעילותו ללא צורך באנטיטרומבין. לתכשירים T חצי קצר ויש לתת אותם במינונים תרפויטים  במקרי HIT עם או בלי טרומבוזיס.

Lepirudin הינו אנלוג  רקומביננטי של הירודין Hirudin (חלבון שהופק מרוק עלוקות). מחקרים פרוספקטיבים תצפיתיים (403 מטופלים), הדגימו ירידה משמעותית בטרומבוזיס לאחר מתן לפירודין למשך 35 יום, אך הירידה במקרי מוות או קטיעה היתה קטנה בהרבה. הסיכון לדמם עלה מ- 5.8% ל- 17.6% כש – 1.2% מהמטופלים נפטרו בעקבות הדמם. עובדה זו הובילה את היצרנית להוריד את המינון הטיפולי בעיקר באוכלוסיה הקשישה. כ- 30% מהמטופלים פיתחו נוגדנים לתרופה לאחר חשיפה ראשונה וכ- 70% בחשיפה חוזרת. בשל דיווחים על אנאפילקסיס פטאלי אין להשתמש בתרופה זו יותר מפעם בחיים.

Argatroban הינו תכשיר סינטטי קטן שנקשר באופן הפיך לאתר הקטליטי של הטרומבין.

מחקרים פרוספקטיבים (722 מטופלים) הדגימו ירידה במוות, קטיעה וארועים טרומבואמבולים כשכמו בלפירודין, עיקר הירידה היתה בארועים הטרומבואמבולים (מ- 25% ל- 10-14%). הסיכון לדמם קשה היה דומה בשתי הקבוצות ולא דווח על יצירת נוגדנים לתכשיר. יש להעיר ש- 2 התכשירים לעיל לא קיימים בישראל.

Bivalirudin (אנגיומקס בישראל) הינו מעכב טרומבין סינטטי נוסף שאושר ע"י ה- FDA לשימוש במקרי HIT או בסיכון ל- HIT במטופלים העוברים PTCA.  בשל T חצי קצר התכשיר נבדק כעת כתחליף להפרין  גם במהלך ניתוחי מעקפים.  לא בוצעו מחקרים קלינים על שימושו ב- HIT באוכלוסיה הכללית.

טיפולים נוספים

בעבר נהוג היה לתת דקסטראן סולפאט במקרי HIT.    Danaparoid משמש כטיפול נוסף כשבדומה להפרין הוא מעכב פקטור 10 משופעל בתיווך אנטיטרומבין. התכשיר נמצא בשימוש במס' ארצות, ולא קיים בארה"ב ובישראל. מחקר שהשווה טיפול בשילוב קומדין עם דנפרואיד לעומת שילוב קומדין עם דקסטראן סולפאט למשך 72 שעות, הדגים עדיפות לשילוב עם דנפרואיד ברזולוציה של טרומבוס. לאחרונה התפרסם מחקר שעקב אחר 1,418 מטופלים בדנפרואיד לאורך 22 שנה במינונים שונים. 9.7% מהמטופלים סבלו מארועים טרומבוטים חדשים, 8.1% סבלו מדמם רציני ו- 3.2% הדגימו  קרוס-ריאקטיביו (cross reactivity) עם הפרין שהוכחו גם סרולוגית וגם בהדגמת ירידה נוספת במספר הטסיות.

קיימים מעט מאוד מחקרים המשווים את התכשירים השונים והם מבוצעים על אוכלוסיות שונות ועל כן קשה להסיק  מסקנות כלליות. נכון להיום, במטופל עם HIT יש לבחור תרופה על פי מצבו הקליני, התכשירים העומדים לרשותינו, תרופות נוספות שמקבל המטופל, תפקודי הכליה והכבד, הצורך בניתוח והאם טופל בעבר בלפירודין (שכאמור מותר לשימוש רק פעם בחיים).

משך הטיפול ושימוש בנוגדי קרישה פומיים: קיום  או אי קיום ארוע טרומבוטי הוא הקובע העיקרי של משך הטיפול. בטרומבוציטופניה בלבד יש לטפל עד לחזרה לרמתם הבסיסית או לפחות עד להופעת ספירת טסיות יציבה. מכיון שהסיכון לטרומבוזיס נמשך כשבועיים עד 4 שבועות מתחילת הטיפול, יש לשקול מתן הטיפול למשך עד 4 שבועות. דרושים מחקרים נוספים לקביעת משך הטיפול. במטופלים עם HIT וטרומבוזיס יש לטפל במעכב טרומבין ישיר ולאחר שמספר הטסיות מגיע ללפחות 150 אלף,  להתחיל במקביל במתן מינונים נמוכים של קומדין למשך 5 ימים לפחות ועד לקבלת INR תרפויטי למשך 48 שעות.  המלצות אלה מבוססות על דיווחי מקרים של נמק בגפיים או נקרוזיס עורי במקרים שתקופת החפיפה היתה קצרה מדי. מכיון שמעכבי הטרומבין השונים מאריכים את זמן הפרוטרומבין (PT) במידה שונה, יש לעקוב אחר המלצות היצרן במעקב INR בזמן החפיפה עם קומדין ולמשיך לבדוק INR גם לאחר הפסקתם.

נושאים הדורשים מחקר נוסף: המשמעות הקלינית של הופעת נוגדנים תלויי הפרין בהעדר טרומבוציטופניה או טרומבוזיס בעיקר במנותחי לב, אינה ידועה. נכון להיום לא נהוג לטפל בהעדר תסמינים נוספים. בניגוד לרוב התרופות, משך התגובה החיסונית לקומפלקס הפרין-4PF הינה זמנית והנוגדנים נעלמים תוך זמן חציוני של 85 יום. בד"כ די בטוח לטפל שוב בהפרין במטופלים עם סרולוגיה שלילית, אך ישנו חשש לגבי מטופלים שפיתחו HIT בעבר.

כאמור חסרות ראיות לגבי תכשירים אנטיקואגולנטים אלטרנטיבים,  אך ההמלצה היום הינה שמטופלים שסבלו בעבר מ- HIT וכעת ללא נוגדנים, יקבלו הפרין במהלך פרוצדורות כגון ניתוח מעקפים, בשל הסיכון הגבוה לדמם ממעכבי טרומבין ישירים, ורק לאחר הפרוצדורה יקבלו נוגדי קרישה אלטרנטיבים לפי הצורך.

הנחיות קליניות

שני גופים פרסמו הנחיות קליניות למעקב וטיפול ב- HIT.  American College of Chest  -   ACCP  -  Physicians, ו-  Hemostasis and Thrombosis Task Force of the British Committee for Standarts in Haematology.  ההנחיות דומות למדי למעט מעקב ספירת טסיות באוכלוסיות שונות המטופלות בהפרין או ב- LMWH. במאמר זה ההמלצות תואמות להנחיות ה- ACCP.

סיכום והמלצות

האדם בתחילת המאמר סבל מטרומבוציטופניה וארוע טרומבואמבולי מס' ימים לאחר חשיפה להפרין תוך כדי ניתוח לב. התמונה מעוררת חשד ל- HIT.

עלינו לשלול סיבות אחרות לטרומבוציטופניה – זיהום או תרופות אחרות פרט להפרין. לאישור האבחנה רצוי למדוד רמת נוגדנים לקומפלקס הפרין-PF4, אם כי נוגדנים אלה קיימים גם אצל אנשים ללא תמונה קלינית של HIT.

הטיפול המומלץ הינו מתן מעכב טרומבין ישיר עד לשיקום רמת הטסיות שלו, תוספת קומדין בחפיפה עם מעכב הטרומבין, והמשך מתן קומדין למשך 3 עד 6 חודשים למרות העדר מחקרים קלינים בנושא.

חשוב מאוד לתעד את הארוע בתיק הרפואי, על מנת להמנע מחשיפה נוספת  להפרין. 

למאמר מאת Heparin Induced Thrombocytopenia - Gowthami