מאמרים מובילים
הג'ורנאל קלאב של האיגוד הפנימי | בעריכת ד"ר אבישי אליס
מומלץ לקרוא את הגרסה המלאה של המאמרים
23.11.2011
טיפול אינטנסיבי בסטטינים מביא לנסיגה בטרשת עורקים כליליים (NEJM)
במאמר חדש שפורסם בכתב העת New England Journal of Medicine עולה כי מינונים מקסימאליים של Rosuvastatin (קרסטור) ו-Atorvastatin (ליפיטור) הביאו לנסיגה משמעותית בטרשת עורקים כליליים.
במסגרת המחקר חולקו באקראי חולים לטיפול ב-Atorvastatin במינון 80 מ"ג ליום, או Rosuvastatin במינון 40 מ"ג ליום, במטרה להשוות את ההשפעה על התקדמות טרשת של העורקים הכליליים, וכן להעריך את הבטיחות ופרופיל תופעות הלוואי של הטיפולים. בדיקות IVUS
(Intravascular Ultrasonography) בוצעו בתחילת המחקר ולאחר 104 שבועות טיפול.
לאחר 104 שבועות טיפול, רמות ה- LDL-C בקבוצת ה- Rosuvastatin היו נמוכות יותר בהשוואה לקבוצת ב-Atorvastatin (62 מ"ג לד"ל לעומת 70 מ"ג לד"ל, p<0.001),
ורמות ה –HDL-C גבוהות יותר (50 מ"ג לד"ל לעומת 48 מ"ג לד"ל, p=0.01).
מבחינת יעד היעילות העיקרי, PAV (Percent Atheroma Volume), נרשמה ירידה של 0.99% עם Atorvastatin ושל 1.22% עם Rosuvastatin (p=0.17). ההשפעה של התוצא המשני להערכת היעילות, נרמול נפח האתרומה הכולל (TAV או Total Atheroma Volume), התוצאות היו טובות יותר עם Rosuvastatin בהשוואה ל-Atorvastatin: 6.39- ממ"ק, בהשוואה ל-4.42- ממ"ק (P=0.01).
לשתי התרופות פרופיל תופעות לוואי מקובל, עם היארעות נמוכה של הפרעות מעבדתיות ואירועים קרדיווסקולאריים.
החוקרים מסכמים וכותבים כי למרות שהמחקר לא הדגים הבדל מובהק סטטיסטית בין קבוצות הטיפול, בכל הנוגע לתוצא העיקרי (PAV), נראה כי טיפול אינטנסיבי בסטטינים, במינון-גבוה, הינה אפשרות בטוחה, המסייעת בנסיגה של הפלאק הטרשתי.
NEJM published early online on 15 November 2011
הערכת מדדי CHADS2 ו-CHA2DS2VASc להערכת הסיכון והחלטה על טיפול בנוגדי-קרישה כנגד פרפור פרוזדורים (Heart)
במסגרת המחקר חוקרים ביקשו לבחון אם קיים הבדל בשימוש בקומדין ובתוצאות עם הערכת הסיכון של חולים עם פרפור פרוזדורים שאינו על-רקע מחלת מסתמים, באמצעות מדד CHADS2 ומדד CHA2DS2-VASc.
מהתוצאות עולה כי ישנו מתאם בינוני בלבד בין מדדי CHADS2 ו-CHA2DS2-VASc, כאשר קרוב ל-40% מהחולים מסווגים מחדש בקטגורית סיכון גבוהה יותר עם מדד CHA2DS2-VASc. עם זאת, לא נמצא הבדל בשעורי נטילת קומדין.
לדברי החוקרים, ההנחיות העדכניות לטיפול בפרפור פרוזדורים ממליצות על החלטה למתן טיפול בנוגדי-קרישה בהתאם למדד CHADS2
(Congestive heart failure, Hypertension, Age >/= 75, Diabetes, Stroke/TIA) להערכת הסיכון לשבץ מוחי. לאחרונה, מדד CHA2DS2-VASc
(Congestive heart failure, Hypertension, Age >/= 75, Diabetes, Stroke/TIA – Vascular disease, Age 65-74, Female sex) הוצע כעדכון למדד CHADS2 להפחתת שיעור החולים המסווגים כבעלי סיכון בינוני.
החוקרים בחנו את הנתונים אודות חולים מאושפזים ולא-מאושפזים ממאגר נתונים בקנדה. מדגם המחקר כלל למעלה מ-42,000 משתתפים בגילאי 20 ומעלה, עם אבחנה חדשה של פרפור פרוזדורים, שאינו על-רקע מחלת מסתמים. היעדים העיקריים היו אירועים צרברווסקולאריים ו/או תמותה בשנה הראשונה לאחר האבחנה.
מבין 42,834 חולים עם פרפור פרוזדורים, שאינו על-רקע מחלת מסתמים, 22.7% הוגדרו בסיכון נמוך לפי מדד CHADS2 (0 נקודות), 27.5% הוגדרו בסיכון בינוני (1) ו-49.8% בסיכון גבוה (2 ומעלה). לפי מדד CHA2DS2-VASc, 16,722 סווגו מחדש, כך ש-7.8% היו בסיכון נמוך, 13.8% בסיכון בינוני ו-78.4% בסיכון גבוה.
מבין 8780 הקשישים עם פרפור פרוזדורים, שאינו על-רקע מחלת מסתמים, 936 (10.7%) הוגדרו כבעלי סיכון נמוך, 2393 (27.3%) סווגו בסיכון בינוני ו-5481 (62.1%) בסיכון גבוה (2 נקודות ומעלה) לפי מדד CHADS2. כאשר החוקרים בחנו את מדד CHA2DS2-VASc בקבוצת הקשישים, 395 (4.5%) הוגדרו כבסיכון בינוני ו-8385 (95.5%) בסיכון גבוה.
מבין המשתתפים בגיל 65 ומעלה, עם פרפור פרוזדורים דפיניטיבי, שאינו על-רקע מחלת מסתמים, שפנו לטיפול (לפחות שני מפגשים במרווח של 30 ימים), 49% נטלו קומדין בתוך 90 ימים מהאבחנה. השימוש בקומדין לא היה שונה עם השימוש בשני במדדים להערכת הסיכון לשבץ מוחי.
החוקרים דיווחו על קשר בין טיפול בקומדין ובין שיעורים נמוכים משמעותית לתמותה או אירועים צרברווסקולאריים בחולים עם מדדי CHADS2 של 1 (יחס סיכויים של 0.52) או 2 ומעלה (יחס סיכויים של 0.61), או מדדי CHA2DS2-VASc של 2 ומעלה (יחס סיכויים של 0.60). לא נמצא הבדל בין המדדים להערכת התוצא המשולב של תמותה או אירוע צרברווסקולארי.
החוקרים מסכמים וכותבים כי ישנה הסכמה מתונה בלבד בין מדדי CHADS2 ו-CHA2DS2-VASc, כאשר 39% מהחולים מסווגים מחדש בקטגורית סיכון גבוהה יותר עם מדד CHA2DS2-VASc. החוקרים לא מצאו הבדל בנטילת קומדין עם המדדים השונים, ממצא המרמז לשימוש-יתר בחולים בסיכון נמוך ותת-שימוש בחולים בסיכון גבוה. ממצאים אלו מדגישים את חשיבות פיתוח ויישום גישות לשיפור הרגלי המרשם לטיפול בנוגדי-קרישה בחולים עם פרפור פרוזדורים, שאינו על-רקע מחלת מסתמים.
Heart early online 10th November 2011
הטיפול ב-Dronedarone (מולטאק) אינו מתאים למטופלים עם פרפור פרוזדורים קבוע, מחקר ה-PALLAS (NEJM)
ה-NEJM פירסם את תוצאות מחקר ה-PALLAS (שכזכור הופסק ביולי השנה לאור מימצאי הביניים שלו) .
מימצאי המחקר הראו שהטיפול ב-Dronedarone (מולטאק) אינו מתאים למטופלים עם פירפור פרוזדורים קבוע.
ברקע למחקר מסבירים המחברים ש-Dronedarone נמצא כמחזיר קצב סינוס ומפחית אישפוזים ומוות במטופלים עם פירפור פרוזדורים לסירוגין. ה-Dronedarone גם מפחית קצב לב ולחץ דם ויש לו פעילות אנטיאדרנרגית ופוטנציאל אנטי-אריתמי. לפיכך הניחו החוקרים ש-Dronedarone עשוייה להפחית אירועים וסקולרים מג'וריים בחולים עם פרפור פרוזדורים קבוע הנמצאים בסיכון גבוה.
גוייסו למחקר מטופלים מעל גיל 65 שהיו עם היסטוריה של לפחות 6 חודשים של פירפור פרוזדורים קבוע וגורמי סיכון לאירועים ווסקולרים מגו'ריים, אשר קיבלו Dronedarone או פלצבו. יעד המחקר המרכזי היה שילוב של שבץ, אוטם שריר הלב, תסחיף סיסטמי או מוות מסיבות קרדיווסקולריות. יעד המחקר המשני כלל אשפוז לא מתוכנן או תמותה קרדיווסקולרית.
לאחר גיוס של 3,236 מטופלים, המחקר הופסק בשל סיבות בטיחותיות. יעד המחקר המרכזי הופיע ב-43 מטופלים שקיבלו Dronedarone וב-19 שקיבלו פלצבו, היינו יחס סיכון של פי 2.2 עם מובהקות של p=0.002.
היו 21 מקרים של תמותה קרדיווסקולרית בקבוצת ההתערבות ו- 10 בקבוצת הביקורת, יחס סיכון של 2.11 עם מובהקות של p=0.046, לרבות תמותה מאריתמיה ב-13 מטופלים בקבוצת ההתערבות בהשוואה ל-4 בקבוצת הביקורת, יחס סיכון של פי 3.26 , ומובהקות של P=0.03.
שבץ הופיע אצל 23 מטופלים בקבוצת ההתערבות לעומת 10 בקבוצת הבקרה, יחס סיכון של 2.32 עם p=0.02.
אשפוזים בשל אי ספיקת לב הופיעו בקרב 43 מטופלים בקבוצת ההתערבות, לעומת 24 בקבוצת הבקרה, יחסי סיכון של 1.81, עם p=0.02.
החוקרים מסכמים ש- Dronedarone העלה את הסיכון לאי ספיקת לב, שבץ ותמותה קרדיווסקולרית בקבוצת המטופלים עם פירפור פרוזדורים פרמננטי אשר נמצאים בסיכון לאירועים קרדיווסקולרים מג'וריים. לדעת החוקרים, נתונים אלה מראים שהטיפול בתרופה זו אינו צריך להנתן לקבוצת החולים שנבדקה במחקר זה.
NEJM, November 14, 2011,10.1056/NEJMoa1109867
הוספת ניאצין במטופלים עם מחלה כלילית המשיגים יעד LDL-C לא תרמה לשיפור בתוצאות הקליניות (NEJM)
מחקר המתפרסם ב-NEJM מדווח כי הוספה של ניאצין במטופלים שהגיעו לרמות מטרה של LDL-C כולסטרול אך עדיין סובלים מרמות נמוכות של HDL כולסטרול - אינה מוסיפה תועלת קלינית לאורך 3 שנות מעקב.
ברקע למחקר מסבירים המחברים שבמטופלים עם מחלה קרדיווסקולרית מוכחת, הסיכון הקרדיווסקולרי השאריתי , למרות הגעה ליעדי LDL-C באמצעות סטטינים, עדיין משמעותי. מטרת המחקר הייתה לבדוק אם טיפול בניאצין בשיחרור מושהה, המתווסף לטיפול קיים בסימבסטטין במטרה להעלות את רמות ה-HDL-C עדיף על המשך טיפול בסימבסטטין בלבד בהפחתת הסיכון לאירועים קרדיווסקולרים.
החוקרים ביצעו רנדומיזציה של מטופלים לקבלת ניאצין בשיחרור מושהה ברמות של 1500 עד 2000 מ"ג ליום, או פלצבו. כל המטופלים קיבלו סימבסטטין במינונים של 40 עד 80 מ"ג ליום וכן גם ezetimibe (איזטרול) במינון של 10 מ"ג ליום בהתאם לצורך במטרה לשמור את המטופלים על רמות LDL כולסטרול של בין 40-80 מ"ג/ד"ל.
היעד המרכזי של המחקר היה אירוע ראשון של תמותה ממחלת לב כלילית, אוטם לא פטאלי של שריר הלב, שבץ איסכמי, אישפוז בשל אירוע קורונרי חריף, או רהוסקולריזציה הקשורה לסימפטום קורונרי או מוחי.
השתתפו בסה"כ 3,414 מטופלים שחולקו באופן רנדומלי לשתי קבוצות שווות בגודלן. המחקר הופסק לאחר 3 שנות מעקב משום שלא נמצא תועלת בקבוצת ההתערבות. לאחר שנתיים של טיפול בניאצין נמצאה עלייה מובהקת ברמות ה-HDL-C מרמה ממוצעת של 35 מ"ג/ד"ל ל-42 מ"ג/ד"ל, וירידה ברמות הטריגיליצירידים מ-164 מ"ג/ד"ל ל-122 מ"ג/ד"ל, וירידה מ-LDL-C של 74 מ"ג/ד"ל ל-62 מ"ג/ד"ל.
מבחינת היעד המרכזי של המחקר , 282 מטופלים השיגו אותו בקבוצת הניאצין (16.4%) לעומת 274 בקבוצת הביקורת (16.2%), כלומר לא היה הבדל.
המחברים מסכמים שבין המטופלים עם מחלת לב כלילית ורמות LDL-C כולסטרול הנמוכות מ-70 מ"ג/ד"ל לא הייתה כל תועלת קלינית נוספת מהוספת הניאצין לטיפול בסטטינים/אזטרול במהלך 36 חודשי המעקב, וזאת למרות השיפור המשמעותי ברמות ה-HDL-C והטריגלצירידים.
NEJM, November 15, 2011 (10.1056/NEJMoa1107579
במאמר מערכת המתייחס למחקר שכותרתו : ניאצין הגיע לגיל של 56 שנה: האם זה הזמן לפרישה מוקדמת ? מעלה המחבר שאלות באשר להמשך השימוש בניאצין לאור תוצאות המחקר הזה ואחרים. עם זאת הוא מזהיר שאין לפסול את תאוריית חשיבות ה-HDL-C, וממליץ להמתין לתוצאות של מחקר גדול ורחב יותר , מחקר ה-HPS2-THRIVE שתוצאותיו צפויות להתפרסם ב-2013.
התועלת הקלינית של הוספת קלופידוגרל לאספירין לטיפול בפרפור פרוזדורים בחולים שאינם מתאימים לטיפול בקומדין (Ann Intern Med)
במאמר שפורסם בכתב העת Annals of Internal Medicine מדווחים חוקרים על תוצאות מחקר, מהן עולה כי להוספת קלופידוגרל לאספירין, בחולים עם פרפור פרוזדורים שאינם מתאימים לטיפול בקומדין, תועלת מתונה, אם כי לא ניתן לשלול אפשרות לנזק מסוים.
לדברי החוקרים, חשוב להעריך את היתרונות של טיפול אנטי-תרומבוטי אל מול הסיכונים האפשריים בבחירת התערבות מתאימה לכל חולה. בחולים עם פרפור פרוזדורים, יש להעריך את הירידה האבסולוטית בסיכון לאירועים איסכמיים, בהשוואה לעליה בסיכון לדימומים. מאחר שהחשיבות הקלינית של אירועים אלו אינה זהה, הערכה זו אינה תמיד ברורה לחלוטין. במאמר הנוכחי, מציגים החוקרים גישה כמותית להערכת התועלת הקלינית של הוספת קלופידוגרל לטיפול באספירין בחולים עם פרפור פרוזדורים, שאינם מועמדים לטיפול בקומדין, תוך התייחסות להבדלים במשמעות הקלינית בין אירועים איסכמיים והמורגיים.
החוקרים התבססו על נתונים משני מחקרי ACTIVE (Atrial Fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for Prevention of Vascular Events) –
מחקר ACTIVE W ערך השוואה בין קלופידוגרל (75 מ"ג ליום) עם אספירין (75-100 מ"ג ליום) ובין אנטגוניסטים לוויטמין K (INR בטווח 2-3) ב-6,706 חולים עם פרפור פרוזדורים; מחקר ACTIVE A ערך השוואה בין השילוב ואספירין בלבד, באלו שאינם מתאימים לקומדין. המחקר האחרון מצא כי הטיפול המשולב לווה בסיכון מופחת לשבץ מוחי, אך סיכון מוגבר לדימומים בהשוואה לאספירין בלבד – החוקרים ביקשו לכן לקבוע אם יש תועלת להוספת קלופידוגרל לטיפול באספירין, בחולים שאינם מתאימים לטיפול בקומדין.
החוקרים מדווחים כי הוספת קלופידוגרל לאספירין מנעה 0.57 אירועי שבץ מוחי איסכמי ל-100 שנות-אדם של טיפול, כאשר העריכו את הסיכון לתמותה לאחר איסכמיה או דימום, ו-0.67 אירועי שבץ מוחי איסכמי, כאשר העריכו את הסיכון לתמותה או מוגבלות לאחר איסכמיה או דימום.
החוקרים מסכמים וכותבים כי ככל הנראה, להוספת קלופידוגרל לאספירין תועלת קלינית מתונה בחולים שאינם מתאימים לטיפול בקומדין; החשיבות הקלינית של תועלת זו היא ככל הנראה צנועה בחלק מהחולים, אך הם אינם יכולים לשלול אפשרות כי אין כל תועלת או שישנו נזק קל באוכלוסיה זו.
Ann Intern Med November 1, 2011 155:579-586
איזון הדוק של רמות הסוכר בדם אינו מפחית את הסיכון לאי-ספיקת לב בחולי סוכרת (Am Heart J)
ממטה-אנליזה שפורסמה בכתב העת American Heart Journal עולה כי איזון הדוק של רמות הסוכר בדם אינו מפחית את הסיכון לאי-ספיקת לב בחולים עם סוכרת מסוג 2 – ואיזון הדוק באמצעות תיאזולידינדיונים עשוי למעשה להביא לעליה בסיכון זה.
לדברי החוקרים, הממצאים מצטרפים לעדויות האחרונות שהצביעו על העדר תועלת מבחינת סיבוכים מאקרו-וסקולארים (התקף לב, שבץ מוחי, וכעת אי-ספיקת לב) בעקבות אינטנסיבי של רמות הסוכר בדם.
עם זאת, החוקרים מדגישים כי איזון טוב יותר של רמות הסוכר בדם מפחית את הסיכון לסיבוכים מיקרו-וסקולאריים, דוגמת מחלת עיניים, כליות או עצבים, על-רקע סוכרת.
הסקירה כללה שמונה מחקרים שערכו השוואה בין משטר אינטנסיבי לאיזון רמות הסוכר בדם ובין גישת טיפול סטנדרטית בלמעלה מ-37,000 חולים עם סוכרת מסוג 2, שהיו במעקב במשך 2-20 שנים.
בסה"כ, תועדו 1,469 אירועי אי-ספיקת לב, כאשר למעלה ממחצית מהמקרים (55%) תועדו בקבוצת הטיפול האינטנסיבי.
ההבדל הממוצע ברמות HbA1c בין חולים בקבוצת הטיפול הסטנדרטי וקבוצת הטיפול האינטנסיבי עמד על 0.9%.
מניתוח הנתונים עלה כי איזון אינטנסיבי של רמות הסוכר בדם לא השפיע על ההיארעות הכוללת של אירועי אי-ספיקת לב, עם עליה לא-משמעותית של 20% בסיכון, בהשוואה למשטר טיפול קונבנציונאלי (יחס סיכויים של 1.20).
מניתוח לפי תתי-קבוצות עולה כי יחס הסיכויים לאירועי אי-ספיקת לב עמד על 1.33, כאשר האיזון האינטנסיבי של רמות הסוכר בדם התבסס על טיפול בתיאזולידנדיונים.
החוקרים מסכמים וכותבים כי במחקר הנוכחי לא הצליחו להדגים תועלת לאיזון הדוק של רמות הסוכר בדם על הסיכון להתפתחות אי-ספיקת לב בחולים עם סוכרת מסוג 2.
התועלת של מעכבי ACE ו-ARB בחולים עם טרשת עורקים וערכי לחץ דם תקינים (EurHeart J)
מתוצאות מטה-אנליזה שפורסמה בכתב העת European Heart Journal עולה כי
ישנה תועלת למתן מעכבי ACE (Angiotensin Converting Enzyme) או ARB (Angiotensin Receptor Blocker) בחולים עם טרשת עורקים, או בסיכון מוגבר לטרשת עורקים, גם בנוכחות ערכי לחץ דם סיסטוליים תקינים.
החוקרים ערכו חיפוש במאגרי MEDLINE, Embase ו-CENTRAL בחיפוש אחר מחקרים אקראיים, מבוקרי-פלסבו, שכללו לפחות 1,000 משתתפים עם טרשת עורקים או בסיכון גבוה לטרשת עורקים, שטופלו במעכבי ACE או ARB למשך לפחות שנה. היעד העיקרי היה מדד משולב של תמותה קרדיווסקולארית, אוטם לבבי לא-פטאלי או שבץ מוחי לא-פטאלי.
נאספו נתונים מ-13 מחקרים (כ-80,000 משתתפים), עם סך כולל של 9,043 מקרי תמותה מכל-סיבה, 5,674 מקרי תמותה על-רקע מחלות לב וכלי דם, 3,106 אוטמים לבביים ו-4,452 אירועי שבץ מוחי.
מהתוצאות עולה כי טיפול במעכבי ACE או ARB הביא לירידה של 11% בשיעור תוצא הסיום העיקרי, ללא שונות ביעילות עם ערכי לחץ דם סיסטולי שונים (מתחת ל-130 מ"מ כספית; 130-139 מ"מ כספית; 140 מ"מ כספית ומעלה).
בחולים עם לחץ דם סיסטולי בסיסי של מתחת ל-130 מ"מ כספית, הטיפול במעכבי ACE או ARB הביא לירידה של 16% בשיעורי התוצא העיקרי ולירידה של 11% בשיעורי התמותה מכל-סיבה. התועלת נשמרה בכל תתי הקבוצות שנבחנו, כולל אלו עם אי-ספיקת לב סיסטולית (יחס סיכויים של 0.81) ובאלו ללא סוכרת (יחס סיכויים של 0.79).
החוקרים מציינים מספר מגבלות למחקר, בהן משך המחקרים הקצר-עד-בינוני; התמקדות בלחץ דם סיסטולי; הכללת מספר קטן של חולים על לחץ דם סיסטולי מתחת ל-110 מ"מ כספית; והעובדה שניתוח הנתונים התבסס על מדידות לחץ דם במרפאה אחת.
מהממצאים עולה כי על ההחלטה למתן מעכבי ACE או ARB להתבסס על ההערכה של הסיכון למחלות לב וכלי דם בכל מקרה לגפו, ולא להסתמך רק על מדידת לחץ דם, מאחר שנראה כי לטיפולים אלו תועלת במניעת אירועים קרדיווסקולאריים ותמותה בחולים עם טרשת עורקים או אלו בסיכון גבוה לטרשת עורקים, גם בנוכחות לחץ דם סיסטולי תקין.
Eur Heart J; first published online October 31, 2011