דף הבית  |  צור קשר |  טופס הצטרפות |  הוסף למועדפים  | Facebook
אתר האיגוד הישראלי לרפואה פנימית

מקרה החודש

מקרה וסקירה בנושא מיאלופיברוזיס

אפריל 2011

ד"ר שליזנגר סורינה
רופאה בכירה, מחלקה לרפואה פנימית א', מרכז רפואי זיו, צפת

תאור מקרה

מובא להלן סיפור מחלתה של ס.ה. בת 65 תושבת כפר בגליל. ס.ה התקבלה לאשפוז במחלקה לרפואה פנימית בגלל יציאות שחורות, חום וירידה במשקל, שהחלו עשרה ימים קודם לכן. מחלות הרקע כללו סכרת טיפוס 2 המטופלת פומית ויתר לחץ דם. בקבלתה מסרה על חוסר תיאבון, סלידה מאכילת בשר, עייפות, תשישות והזעה לילית.

בדיקתה גופנית נמצאה תקינה למעט חיוורון. בבדיקות הדם נצפו הסטיות הבאות: המוגלובין 8.6gm/dl מיקרוציטרית עם RDW רחב, נתרן 127 mg/dl, אוסמולריות 271 וערכי LDH בשיעור של 512 מילימול (בדיקות מעבדה - Table 1).
בדיקות דימות כללו צילומי רנטגן של סקירת בטן, חזה – בשכיבה ועמידה שנמצאו תקינים ,אלקטרוקרדיוגרמה ללא ממצאים פתולוגים. במהלך אשפוזה נמדדו ערכי חום גבוהים בעיקר בשעות הערב עד 39 מעלות צלזיוס מלוות בהזעה מרובה. נלקח מספר רב של תרביות דם ובנוסף משטח לבדיקת טיפה עבה. לחולה נערכו בדיקות סרולוגיות אשר כללו בדיקות למחלות נגיפיות (CMV, EBV ונגיף צהבת מסוג B ו C, HIV), למחלות חיידקיות ( Ricketsia, קדחת Q, Brucella ושחפת), למחלות אוטואימוניות (ANA ANCA) וכל הבדיקות נמצאו שליליות. החולה עברה גם טומוגרפיה ממוחשבת של החזה והבטן. בבדיקת החזה נצפו קשריות בקוטר עד 25מ"ם בבתי השחי המכילות שומן, שינויים אינטרסטיציאליים כרוניים בשדות הראות והצללות לא הומוגניות קלושות באונה שמאלית תחתונה. בבדיקת הבטן נצפתה הגדלת הכבד והטחול, במשרעות של 21 ס"ם ו15 ס"ם בהתאמה, אבני כיס מרה, נגע היפודנסי בקוטר 12 מ"ם בטוחה שמאלית וציסטה בקוטר 30 מ"ם בכליה שמאלית. כמו כן נצפו רבדים טרשתיים מסוידים בותין הבטני וסעיפיו. בדיקה טומוגרפית ממוחשבת של הראש נמצאה תקינה למעט רבדים טרשתיים מסויידים בעורקים הורטברליים ובפיצול עורקי התרדמה. במיפוי שלד ב Ga-67 Citrate ובSPECT נצפו קליטות מוגברות בעצם הזרוע בחלק הקירבני בשני הצדדים ובעצם הירך בחלק הרחיקני בשני הצדדים. החולה עברה בירור כולל של מערכת העיכול באמצעות גסטרוסקופיה (פעמיים) ללא עדות לפתולוגיה בקיבה או בתרסריון וקולונוסקופיה ללא עדות לתהליך תופס מקום או דלקת, במעי הגס. לעומת זאת נצפתה שחרה שמקורה במעי הדק דרך השסתום האיליוצקלי. בדיקת מעבר בריום בדרכי העיכול הדגימה מראה רנטגני תקין של מערכת העיכול ביחוד של המעי הדק.

החולה עברה גם בדיקת אקו לב דרך הושט, ללא עדות לווגטציות או קרישי דם בחללי הלב.

החולה טופלה באישפוז במתן עירוי וקיבלה סדרת טיפול אנטיביוטי אמפירי בCeftriaxone ובDoxylline ללא הטבה בתסמינים וללא ירידה בחום.

בגלל חשד בסבירות גבוהה לממאירות בוצעה בדיקת CT PET שהראתה קליטה מפושטת במיח העצם ובטחול, קליטה מוגברת בהיפופיזה וקליטה בשתי הטוחות. לא נצפתה קליטה בקשריות הלימפה או במערכת העיכול.

למרות העדר תסמיני כאב ראש, החולה עברה גם ביופסיה של עורק הרקה ללא סימני דלקת בדופן העורק או תאי ענק.

בדיקת מח עצם עם ביופסיות של עצם עם Flow Cytometry ותרביות לברוצלה ושחפת בוצעה פעמיים. התרביות ממח העצם היו גם ללא צמיחה. בביופסיית הכבד לא נצפו גרגירומות או תסנינים של תאי T או תאים ממאירים. הודגמה הסננה דלקתית מקטית ברווחים הפריפורטליים והסננה שומנית מאקרו-וזיקולרית, ללא לייפת.

החולה אושפזה במשך 23 ימים עם מדידות חום גבוה בכל מהלך האשפוז. טופלה מספר פעמים עי עירוי דם ושוחררה עם ערכי המוגלובין של 9.5gm/dl והמלצה לביצוע Videoendoscopy.

Fever of Unknown Origin

החולה עונה לקריטריונים של חום מסיבה בלתי ידועה. באבחנה המבדלת, רשימה ארוכה של מחלות, בהן:

1. מחלות זיהומיות:

א. מחלות נגיפיות

  • HIV CMV EBV נשללו עי חוסר מאפיינים המטולוגיים. (לימפוציטים ומונוציטים אטיפיים) ובדיקות סרולוגיות.

ב. מחלות חיידקיות

  • קדחת - Q נלקחו פעמיים בדיקוה סרולוגית שנמצאה שלילית, לא היו גרנולומות אופייניות בבדיקות היסטולוגיות של ביופסית עצם וביופסית כבד. נשללה Ricketsia, לפי בדיקה סרולוגית וחוסר תגובה לDoxylline.
  • Brucellosis נשללה בהעדר צמיחה בתרביות הדם, תרבית מיח עצם שלילית ובדיקה סרולוגית שלילית.
  • Borrelia - נשללה בבדיקת משטח לטיפה עבה שנלקחה מספר פעמים.
  • שחפת – נלקחו פעמיים תרביות מיח עצם לשחפת שנמצאו שלילות.
    בביופסיות עצם וביופסיית כבד לא נמצאו גרנולומות.

ג. מחלות טפיליות

  • בדיקת משטח לטיפה עבה לMalaria נימצאה שלילית.
    בדיקת דם סרולוגית ובדיקת PCR ממיח העצם לLeishmania נמצאו שליליות.

2. מחלות אוטואימוניות:

א. וסקוליטיס מערכתי
Wegener's Granulomatosis
סבירות האבחנה נמוכה עקב העדר תמונה קלינית (ללא תסמינים אופייניים של דרכי נשימה עליונות ותחתונות וללא פגיעה כלייתית) והעדר ממצאים של Noncaseating Granulomas בביופסיות הכבד ומיח העצם ובדיקתANCA ) שלילית.

ב. Polyarteritis Nodosa
היתה יכולה להסביר את התמונה הקלינית. האבחנה מבוססת על התמונה הפתולוגית של וסקוליטיס בכלי הדם הקטנים והבינוניים ללא מרכיב גרנולומטוטי בביופסיות מאיבר נגוע או על תמונה אופיינית של מיקרואנוריזמות בבדיקה אנגיוגרפית אשר לא בוצעה במקרה הזה.
ביופסית כבד לא הראתה סימני וסקוליטיס.

ג. Giant Cell Arteritis
החולה לא הציגה תלונות אופייניות לTemporal Arteritis (כאבי ראש, Jaw Claudication וארועים של Amaurosis Fugax). בבדיקת עיניים לא נצפו סימני איסכמיה של הרשתית. ביופסיה מעורק הרקה לא הראתה סימני וסקוליטיס או גרנולומות.

3. מחלות ממאירות:

א. מחלות לימפופרוליפרטיוית:

MALT Lymphoma - לימפומה של תאי B, חוץ קשריתית, קשורה ברוב המקרים לזיהום כרוני עם H Pyllory. המחלה גורמת בדרך כלל לתסמינים הקשורים למיקומו (לעיתים קרובות במערכת העיכול) ללא תסמינים מערכתיים ברוב החולים.
קיימת אפשרות לטרנספורמציה לHigh Grade Lymphoma.
החולה עברה בדיקות דימות של מערכת העיכול. לא נמצאו סימנים של גסטריטיס כרוני וצביעות להליקובקטר היו שליליות. מעבר בריום במעי הדק היה תקין אבל החולה לא עברה Videoendoscopy.
Diffuse High Grade B Cell Lymphoma
למחצית החולים מעורבות חוץ קשריתית (מערכת העיכול, מיח עצם, מוח).
נגד האבחנה-חוסר קליטה בקשריות הלימפה ובמיצר בבדיקת CT PET, ללא עדות למעורבות מיח העצם בשתי בדיקות Flow Cytometry.

Mantle Cell Lymphoma - נגע זה עלול לערב את מערכת העיכול (Lymphomatosis Polyposis של המעי הגס) אבל רוב החולים מציגים הגדלה משמעותית של קשריות הלימפה ההקפיות ולא רק תסמיני B.

Enteropathy Type Intestinal T Cell Lymphoma - מחלה נדירה שמתפתחת בחולי Celiac. הסימן הפתולוגי בביופסיות מהמעי הדק הוא Villous Atrophy אשר לא קיים אצל החולה המדוברת.

Hepatosplenic Gamma Delta T Cell Lymphoma - מחלה מערכתית שנובעת מהסננה של כלי הדם הסינוסואידים של הכבד, הטחול ומיח העצם על ידי תאים ממאירים מסוג T. לא הייתה עדות לכך בביופסיות מהכבד וממיח העצם. לכן גם אבחנה זו אינה סבירה.

4. מחלות מיאלופרוליפרטיביות:

א. CML Accelerated Phase
בחולים הסובלים מCML שעוברת טראנספורמציה ללויקמיה חריפה, ההתבטאות יכולה להיות עם סימנים מערכתיים (חום ,ירידה במשקל, הזעה, דימומים). הגדלה משמעותית של הטחול שמאפיינת CML לא קיימת תמיד.
ממצא אבחנתי למחלה זו בבדיקה הציטוגנטית היא טראנסלוקציה 22:9 שגורמת להופעת BCR\ABL Fusion Protein, חיובית ב95-90 אחוזים מהמקרים אבל הבדיקה הייתה שלילית אצל החולה המדוברת. גם המורפולוגיה של משטחי מיח העצם והדם ההיקפי לא תמכו באבחנה.

ב. Idiopathic Myelofibrosis (IMF)
מחלה שבטית של תאי האב - Multipotent Hematopoietic Progenitor Cell – המאופיינת בלייפת של מיח העצם, מטאפלזיה מיאלואידית עם Extramedullary Erythropoesis והגדלת הטחול.
מדובר במחלה נדירה עם שכיחות שנע בין 0.5 ל 1.3 ל 100.000.
רוב החולים מגעים לרופא עקב חולשה כללית ,עייפות, קוצר נשימה במאמץ ,תסמינים שמופעים כתוצאה מהירידה בהמוגלובין.

הסיבות לאנמיה הם מרובות:

  • אריתרופוייזיס לא יעיל,
  • הטמעה לא יעילה של ברזל בכדוריות הדם האדומות.
  • ארועי תמס דם.
  • חיות מקוצרת של כדוריות דם אדומות.
  • דימומים.

הגדלת הטחול שהיא אחד הקריטריונים לאבחנה עלולה להיות קיצונית, ולהגיע עד לאגן ב35 אחוזים מהחולים, מלווה באי נוחות ביטנית וכאב ברום הבטן.
תסמינים לא סגוליים הם עליית חום, זיעה לילית, חוסר תיאבון וירידה במשקל.
הגדלת כבד מופיעה ב 70 אחוזים מהמקרים ולימפאדנופטיה ב 20-10 אחוזים מהמקרים.
המחלה מלווה בעליה בלחץ הדם הריאתי (Pulmonary Hypertention) ועליה בלחץ הדם בווריד שער הכבד שיכולה לגרום להופעת דליות בוושט ודימומים.
לעיתים נדירות החולים עם IMF עלולים לפתח אריטרופוייזיס אקסטרה-מדולרי במערכת העיכול וזו גם אחת הסיבות להתפתחות דימומים ממערכת העיכול.

בדיקות מעבדה מראות:

  1. במשטח דם היקפי -Leukoerythroblastosis (אריטרוציטים עם גרעין וליקוציטים צעירים), Dacrocytes (אריטרוציטים בצורת דמעה), מגאתרומבוציטים ושברים של מגאקריוציטים. כל אלה תומכים באבחנה.
  2. שאיבה של מיח העצם הוא יבש ב 50 אחוזים מהחולים ולכן ביופסיה של העצם מאוד חשובה לאבחנה. בביופסיה מהעצם התמונה האופיינית היא של מיח עצם היפרצלולרי עם מספר מוגבר של מגאקריוציטים, מגאקריוציטים אטיפיים, Reticulin Fibrosis בדרגות שונות. כלי הדם הסינוסואידליים של מיח העצם מורחבים ומכילים איים של Intravascular Erythropoiesis.

אבחנה מבדלת:

  1. Secondary Myelofibrosis
    מופיע בשכיחות גבוהה בחולי לימפומה וגם בקרצינומה גרורתית (בעיקר במערכת העיכול, בשד, ובשאות ריאתיות). טיפול מוצלח במחלה הבסיסית גורם לנסיגה של המיאלופיברוזיס. לכן נדרשת זהירות מוגברת באיבחון IMF בחולים שסבלו בעבר ממחלות ממאירות וחייבים לשלול חזרת המחלה עם מעורבות משנית של מיח העצם.
  2. Hairy Cell Leukemia
    במחקר אחד 5 מ 61 חולים שאובחנו כסובלים מ IMF אובחנו רטרוספקטיבית כhairy cell leukemia )התייצגות כוללת פאנציטופניה, הגדלת טחול וניקור מיח עצם יבש בשתי המחלות ). הצביעה לרטיקולין מוגברת גם במחלה הזאת.
    מאפייני המחלה הם תאים מונונוקלארים עם צורה של Hairy Cells שמכיליםtartrate resistant acid phosphatase.
  3. לייפת של מיח העצם מופיעה גם במחלות מיאלופרוליפרטיביות (CML Polycythemia Vera) ואז מדובר במיאלופיברוזיס משני ולא ראשוני.
  4. Autoimmune Myelofibrosis יכולה להיות ראשונית ( primary autoimmune myelofibrosis ) או משנית (בחולות עם מחלות אוטואימוניות כמו Systemic Lupus Erythematosus.
    אבחנה מבדלת חשובה עקב תגובה מצויינת לקורטיקוסטרואידים. התמונה בביופסית עצם היא שונה (קיימת צביעה לרטיקולין אבל ללא מגאקריוציטים אטיפים, ללא שינוים דיספלסטיים, ללא אוסטיוסקלרוזיס). באופן אוניברסלי החולים האלו מציגים תופעות אוטואימוניות כמו ANA חיובי, וערכיanti DNA גבוהים.
  5. Disseminated Tubercolosis יכוליה לגרום למיאלופיברוזיס משני. לקיחת תרביות מיח העצם מאוד חשובות לשלילת האבחנה. תמונה היסטולוגית של גרגירומות גבינתיות אופיינית למחלה.
  6. זיהומים פטריתיים מפושטים נשללו על סמך תרביות דם ומח עצם.

לגבי החולה שהוצגה. נעשתה אבחנה של Idiopathic Myelofibrosis על פי קריטריונים קליניים ומעבדתיים ועל פי הוצאה מרשימת האבחנות של מחלות אחרות שגורמות ל FUO.

במקרה זה קיימים הקריטריונים גם לפי Italian criteria וגם לפי Cologne criteria לאיבחון IMF. (Hoffman and Farhad Hematology –Part VI page 1264).

Cologne criteria

Table 70-8 The Italian Criteria for diagnosis of myelofibrosis- Necessary criteria A+B\ Optional criteria A+B
Table 70-7 The Cologne Criteria for diagnosis of myelofibrosis Stage III-A+B+D+F3 consistent with manifest IMF

בבחינה מחודשת של משטח דם היקפי נמצאו לאוקו-אריטרובלסטים,tear drops, מגאתרומבוציטים. בבדיקה השנייה של מיח העצם נצפתה תמונה פתולוגית אופיינית עם reticulin + 3\4, היפרצלולריות, מגאקריוציטים אטיפיים. ללא תאים זרים. בצביעת CD 34+, נצפה ריבוי קל של בלסטים. הבדיקה לBCR\ABL נמצאה שלילית. נבדק גם JAK2 Mutation שנמצא שלילי.

באשר לשאתות סולידיות העלולות לגרום למיאלופיברוזיס משני, הללו נשללו בבדיקות CT של החזה והבטן, בדיקות אנדוסקופיות של דרכי העיכול העליונות והתחתונות ובדיקה דינאמית עם חומר ניגוד של המעי הדק (לא בוצעה Videoendoscopy). לא בוצעה ממוגרפיה חוזרת בגלל שהחולה עברה בדיקה זו במסגרת אמבולטורית. לא מצאנו עדות לשחפת פעילה בתרבית מיח עצם או בבדיקות הדימות. בדיקות אימונולוגיות היו שליליות.

לגבי הממצאים בבדיקת הCT PET אשר הראו קליטה מוגברת בכל מיח העצם והטחול – התמונה תוארה בספרות הרפואית בחולים עם IMF. הקליטה המוגברת בהיפופיזה ובשתי הטוחות, ללא עדות לנוכחות ממצא תופס נפח בבדיקות הדימות (CT ראש ובטן) הדגימה את פעילותן המוגברת של הבלוטות הללו בחולה עם מחלה קשה.

מהלך המחלה היה סוער, עם אשפוזים חוזרים לקבלת מנות דם עקב אנמיה סימפטומטית. בהמשך נצפתה גם ירידה בטסיות הדם, החולה המשיכה לסבול מעליית חום לסירוגין שלא הגיב לטיפול המקובל. ניסיון טיפולי עם Prednisone במחשבה של מרכיב המוליטי שגם עלול היה לתרום לאנמיה, לא הביא לשיפור.בדיון בין מחלקתי הוחלט שאין מקום לטיפול מכוון למחלה.החולה איבדה ממשקלה ומצבה הכללי המשיך להדרדר. החולה נפטרה פחות מששה חודשים מאז אובחנה מחלתה.

צביעה לריטקולין

תמונה עם צביעה לריטקולין של ביופסיית עצם.

ביופסיות עצם
ביופסיות עצם

קטע מביופסיות עצם אשר מראה לשד היפרצילוראלי במידה ניכרת עם הבשלה טובה וריבוי של כל השורות כולל מיגאקאריוציטים אשר במספר מקומות מצטברים בקבוצות. בצביעה ל CD34 (אשר לא מופיע בשיקוף, נמצא ריבוי קל של בלסטים).

(Table – 1): תוצאות בדיקות מעבדה (ערך ראשון+ערך אחרון)

תוצאות בדיקות מעבדה
תוצאות בדיקות מעבדה
תוצאות בדיקות מעבדה
תוצאות בדיקות מעבדה
תוצאות בדיקות מעבדה

החברות התומכות באיגוד:
חברות תומכות באתר האיגוד