הטיפול באימונותרפיה עם אטזוליזומאב (טיסנטריק) בקו שני בסרטן ריאה גרורתי/מאמר אורח מאת ד"ר מושקוביץ, בחסות רוש

ד״ר מור מושקוביץ, רופאה בכירה בשרות לגידולי ריאה במכון האונקולוגי רמב״ם

סרטן הריאה הינו גורם התמותה העיקרי מסרטן בעולם המערבי, על אף היותו רק הסרטן השני בשכיחותו, זאת בעיקר בשל אבחון רוב החולים עם מחלה מתקדמת מקומית או גרורתית[1]. עד לפני מספר שנים בודדות, תרופות כימותרפיות היו הטיפול העיקרי בסרטן ריאה מסוג תאים לא קטנים, המהווה 85% מסרטני הריאה, עם הישרדות חציונית שעמדה על כ-11-13 חודשים[2].

התפתחות המחקר באימונותרפיה שהובילו החוקרים אליסון והונג'ו [6], הביאה לפיתוח משפחת התרופות המעכבות את ציר ה-PD1. PD1 הינו קולטן אינהיביטורי על גבי הלימפוציטים מסוג T, המופעל ע"י חלבון ה-PDL-1. עיכוב ה- PD1 או עיכוב הליגנד PDL-1 ע"י נוגדנים מונוקלונליים כנגד הקולטן או הליגנד מאפשר פעילות מוגברת של מערכת החיסון כנגד הגידול. משפחת הנוגדנים המעכבים את ציר ה-PD1, הכוללת את מעכבי הליגנדPD-L1  אטזוליזומב ודורבלומב, ומעכבי הקולטן PD-1- פמברוליזומב וניבולומב, נבדקה בסוגי סרטן רבים. במחקרים מוקדמים בפאזה 1 הראו הנוגדנים פעילות אנטי סרטנית במספר סוגי סרטן, כולל  מלנומה, סרטן כליה, סרטן שלפוחית השתן, סרטן הראש והצוואר וסרטן ריאה מסוג תאים לא קטנים, ושיעורי התגובה לטיפול היו גבוהים, גם בקרב חולים שטופלו במספר רב של טיפולים קודמים[3][4].

בעקבות שיעורי התגובה הטובים במחקרים המוקדמים, נערכו מחקרי פאזה שלישית במעכבי ציר ה-PD-1. שלושת המחקרים שבדקו את מעכבי ציר ה-PD-1 נערכו באופן דומה, ובדקו את פעילותם של אטזוליזומאב, ניבולומאב ופמברוליזומאב אל מול הכימותרפיה טקסוטר כקו טיפול שני בסרטן ריאה מסוג תאים לא קטנים[5][6][7]. מחקרים  פורצי דרך אלו הראו כולם שיפור בהישרדות בקבוצת הטיפול בנוגדנים מעכבי ציר ה-PD-1 לעומת קבוצת הטיפול הכימותרפי, וכמו כן משך תגובה ארוך יותר עם אימונותרפיה לעומת כימותרפיה.

הטיפול באטזוליזומאב כקו טיפול שני בחולי סרטן ריאה גרורתי מסוג תאים לא קטנים במחקר ה-OAK[5] הראה את משך ההישרדות החציונית הארוך ביותר- 13.8 חודשים בקבוצת החולים שטופלו באטזוליזומאב, לעומת 9.6 חודשים בקבוצת החולים שטופלו בטקסוטר. כמו כן,  משך התגובה לאטזוליזומאב היה ממושך יותר- 16.3 חודשים, לעומת 6.2 חודשים בקבוצת הכימותרפיה. שיעור תופעות הלוואי לטיפול באימונותרפיה היה נמוך באופן משמעותי משיעור תופעות הלוואי לכימותרפיה, כאשר כל תופעות הלוואי נבעו מפעילות אוטואימונית של מערכת החיסון.

לאור תוצאות מחקרים אלה, אשר הראו עליונות ברורה של אימונותרפיה עם מעכבי ציר ה-PD-1 על פני כימותרפיה מבחינת הישרדות ומשך תגובה, הפך טיפול זה להיות טיפול הבחירה בקו טיפול שני בסרטן הריאה. בישראל, סל הבריאות הכליל את כל שלוש התרופות- ניבולומאב, אטזוליזומאב ופמברוליזומאב- בקו הטיפול השני בסרטן ריאה מסוג תאים לא קטנים.

הטיפול החדש במעכבי ציר ה-PD-1 הביא עמו גם דפוסי תגובה חדשים, השונים מדפוסי התגובה הקלאסיים לכימותרפיה. בעוד שהזמן עד להתקדמות המחלה ושיעורי התגובה לטיפול מהווים מדד להערכת יעילות הטיפול הכימותרפי, גדילת הגידול בשיעור של 20% ומעלה תחת טיפול כימותרפי נחשבת להתקדמות המחלה ומעידה על חוסר יעילות ברורה של הטיפול הכימותרפי, הדבר לא תמיד כך בטיפול במעכבי ציר ה-PD-1.

המחקר בנוגדנים אלה הראה כי לעיתים קיימת התקדמות רדיולוגית (על פי קריטריוני  Response Evaluation Criteria for Solid Tumors, או RECIST) של הגידול תחת טיפול במעכבי ציר ה-PD-1, המלווה בהמשך בנסיגת הגידול. תופעה זו נקראת PSEUDO-PROGRESSION, ונובעת מהסננה של תאי חיסון ויצירת תגובה דלקתית סביב הגידול ובתוכו, כחלק ממנגנון הפעולה האימונותרפי[8]. דפוס תגובה זה נפוץ יותר במלנומה, אולם תואר גם בסרטן הריאה. מסיבה זו, פותחה מערכת קריטריונים חדשה להערכת תגובה לטיפול באימונותרפיה- immune-modified RECIST, במסגרתה גדילה של הנגעים או הופעת נגעים חדשים אינה מייצגת בהכרח התקדמות המחלה.

מחקר ה-OAK תוכנן להעריך את דפוס התגובה PSEUDO-PROGRESSION, ואפשר לחוקרים במחקר להמשיך את הטיפול באטזוליזומאב גם לאחר התקדמות רדיולוגית של המחלה על פי RECIST, אשר התרשמו שהמטופל מרוויח קלינית מהטיפול, כלומר ללא הופעה של סימנים וסימפטומים חדשים, ללא הידרדרות תפקודית וללא רעילות מהטיפול. 51% מהמטופלים המשיכו את הטיפול מעבר להתקדמות המחלה, מתוכם ל-7% מהמטופלים הייתה תגובה לטיפול לאחר התקדמות המחלה, ול-49% מהמטופלים הייתה מחלה יציבה בהערכת התגובה, ללא עליה בשיעור תופעות הלוואי[9]. ההישרדות החציונית של המטופלים שהמשיכו טיפול לאחר התקדמות המחלה הייתה 12.7 חודשים, לעומת 8.8 חודשים בקרב מטופלים שלא המשיכו אטזוליזומאב ועברו לטיפול אחר. תוצאות אלו יכולות להעיד על המשך יעילות הטיפול גם לאחר התקדמות רדיולוגית של המחלה.

ה-OAK הינו המחקר הפרוספקטיבי הראשון בסרטן ריאה אשר הציג את תוצאות המשך הטיפול מעבר להתקדמות המחלה. המחקר מוכיח כי כל עוד קיים רווח קליני מהטיפול, המשך הטיפול באטזוליזומאב מעבר להתקדמות רדיולוגית יכול להאט את המשך התקדמות המחלה. מחקר זה מהווה אסמכתה למדיניות רווחת בקליניקה, בה האונקולוג שוקל לעיתים להמשיך את הטיפול באימונותרפיה כל עוד יש רווח קליני, המאפשר לחולים להמשיך טיפול בטוח ויעיל.

מוגש מטעם חברת רוש ישראל

ניתן לעיין בעלון לרופא באתר מאגר התרופות של אגף הרוקחות או באתר חברת רוש

For further information, please contact: Roche Pharmaceuticals (Israel) Ltd.

6 Hacharash Street, P.O.B. 6391, Hod Hasharon 4524079, Israel, Tel: 09-973-7777

 

רפרנסים:

[1]       Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2015. CA Cancer J Clin 2015;65:5–29. doi:10.3322/caac.21254.

[2]       Patel JD, Socinski MA, Garon EB, Reynolds CH, Spigel DR, Olsen MR, et al. PointBreak: a randomized phase III study of pemetrexed plus carboplatin and bevacizumab followed by maintenance pemetrexed and bevacizumab versus paclitaxel plus carboplatin and bevacizumab followed by maintenance bevacizumab in patients with stage IIIB o. J Clin Oncol 2013;31:4349–57. doi:https://dx.doi.org/10.1200/JCO.2012.47.9626.

[3]       Horn L, Gettinger SN, Gordon MS, Herbst RS, Gandhi L, Felip E, et al. Safety and clinical activity of atezolizumab monotherapy in metastatic non-small-cell lung cancer: final results from a phase I study. Eur J Cancer 2018;101:201–9. doi:10.1016/j.ejca.2018.06.031.

[4]       Reck M, Heigener D, Reinmuth N. Immunotherapy for small-cell lung cancer: emerging evidence. Futur Oncol 2016;12:931–43. doi:https://dx.doi.org/10.2217/fon-2015-0012.

[5]       Rittmeyer A, Barlesi F, Waterkamp D, Park K, Ciardiello F, von Pawel J, et al. Atezolizumab versus docetaxel in patients with previously treated non-small-cell lung cancer (OAK): a phase 3, open-label, multicentre randomised controlled trial. Lancet (London, England) 2017;389:255–65. doi:10.1016/S0140-6736(16)32517-X.

[6]       Borghaei H, Paz-Ares L, Horn L, Spigel DR, Steins M, Ready NE, et al. Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2015;373:1627–39. doi:https://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1507643.

[7]       Herbst RS, Baas P, Kim DW, Felip E, Perez-Gracia JL, Han JY, et al. Pembrolizumab versus docetaxel for previously treated, PD-L1-positive, advanced non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-010): a randomised controlled trial. Lancet 2016;387:1540–50. doi:https://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(15)01281-7.

[8]       Herbst RS, Soria J-C, Kowanetz M, Fine GD, Hamid O, Gordon MS, et al. Predictive correlates of response to the anti-PD-L1 antibody MPDL3280A in cancer patients. Nature 2014;515:563–7. doi:10.1038/nature14011.

[9]       Gandara DR, von Pawel J, Mazieres J, Sullivan R, Helland Å, Han J-Y, et al. Atezolizumab Treatment Beyond Progression in Advanced NSCLC: Results From the Randomized, Phase III OAK Study. J Thorac Oncol 2018;13:1906–18. doi:10.1016/j.jtho.2018.08.2027.