סקירת החודש
אינקרטינים והמערכת הקרדיוואסקולרית |
 |
מאי 2010 |
ד"ר דרור דיקר, פנימית ד' בי"ח השרון.
הקדמה
מחלות לב וכלי דם הינן גורם מוביל בתמותה ולפיכך מאמצים מחקרים וטיפוליים
רבים מכוונים למניעה וטיפול בהן. לאחרונה התפרסמו מספר עבודות השופכות
אור על התרומה של GLP-1 (glucagon
like peptide 1) במניעה וטיפול תחלואת לב וכלי דם לא רק
דרך השפעה מיטיבה על גורמי סיכון, כדוגמת סוכרת או יתר שומני הדם,
אלא אף דרך השפעה מיטיבה ישירה על שריר הלב וכלי הדם מעבר להשפעה
על גורמי הסיכון.
הפיזיולוגיה של GLP-1
GLP-1 הינו תוצר של גן הפרוגלוקגון המשתחרר
מתאי L באילאום. קיימות 2 תצורות של ההורמון
המשתחררות בתגובה לארוחה: GLP-1(1-37) ו GLP-1(7-36)
כאשר האחרון הינו הצורה השולטת. רמת GLP-1 עולה
תוך דקות מצריכת מזון ומשפיעה באופן חיובי על מאזן הסוכר על ידי השפעה
על תפקוד תאי הלבלב (הגברת שיחרור אינסולין והפחתת שיחרור גלוקגון),
העברת מרכיבי מזון (הפחתת תנועתיות הקיבה) והפחתת כמויות המזון הניצרכות
(הגברת השובע). הקולטנים להורמון קיימים לא רק בלבלב אלא גם במערכת
העצבים , לב,כליה, ריאה, ומערכת העיכול. במערכת הקרדיווסקולרית נמצאו
קולטנים ב קרדיומיוציטים, אנדוקרדיום, אנדותל של כלי דם ותאי שריר חלק
בעורקים הכליליים. לפיכך בנוסף לתפקוד במאזן הסוכר ודיכוי התיאבון
מניחים כי לGLP-1 יש קרוב לודאי תפקיד בתהליכים
מוחיים ולבבים וכי תפקיד זה הינו תפקיד בעל השפעה חיובית. נמצא בתרביות
רקמה כי GLP-1 פועל
את פעולתו דרך צימוד לחלבון G המעלה ריכוז
תוך תאי של AMP ו .PKA
החיסרון הטיפולי העיקרי של GLP-1 הינו זמן מחצית
חיים קצר של כ 2 דקות, ההורמון מפורק במהירות על ידי האנזים DPP-IV המסיר
2 חומצות אמינו מסיומת הN והופך
אותו ל GLP-1(9-36) אשר הינו בעל פעולה מופחתת באיזון
משק הסוכר מחד אולם מאידך בעל פעילות מיטיבה במערכת הלב וכלי הדם.
שתי גישות טיפוליות התפתחו כתוצאה מחיסרון טיפולי זה. האחת יצירת GLP-1 אגוניסטי
לקולטן אשר עמיד לפרוק אינזימתי של DPP-IV כדוגמת: exeneatide-Byetta או
liraglutide-Victoza והשניה עיכוב פעולת האנזים DPP-IV
בכדי להעלות את משך זמן פעולת ההורמון הטבעי כדוגמת sitagliptine-Januvia או vildagliptin-Galvus.
השפעת GLP-1 על
לחץ הדם
מחקרים במודלים של חיה על השפעת GLP-1 על
המערכת הסימפטטית מדגימים ממצאים סותרים אולם במחקר על חולדות הרגישות
למלח העמסת מלח בתזונה תוך טיפול באגוניסט של GLP-1 הביא להפחתת ערכי לחץ הדם, שיפור בתפקוד
האנדותליאלי והפחתת הפרשת חלבון בשתן החוקרים שייכו שיפור זה לאפקט
משתן ונתיורטי של GLP-1.
מחקרים בבני אדם מצאו באופן עקבי שיפור בערכי לחץ הדם ללא השפעה חולנית
על קצב הלב. באנליזה post hoc של שני מחקרים
אקראיים מבוקרים שכללו 1050 נבדקים בהם הושווה מתן exenatide מול
אינסולין נמצא כי הטיפול ב exenatide הפחית
בצורה משמעותית טוב יותר את לחץ הדם הסיסטולי מול אינסולין: 4.9 מ"מ
כספית מול 0.5 מ"מ כספית בהתאמה. במחקר פאזה 3 עם exenatide במתן
חד יומי לחולים סוכרתיים סוג 2 נמצא כי לאחר 6 חודשיי טיפול לחץ הדם
הסיסטולי פחת ב 4.7 מ"מ כספית ולחץ הדם הדיאסטולי פחת ב 1.7 מ"מ
כספית.
ממצאים אלו נתמכים על ידי תוצאות פרויקט ה LEAD אשר
בו נבדקה השפעת GLP-1 אגוניסט נוסף liraglutide בשילוב
טיפל רקע מקובל לסוכרת ב 5 מחקרים אקראיים מבוקרי אינבו. נבדקו 1041
חוליי סוכרת סוג 2 במשך 52 שבועות. נמצאה הפחתה משמעותית של לחץ הדם
הסיסטולי 2.7 מ"מ כספית ודיאסטולית 4.5 מ"מ כספית תחת טיפול
ב liraglutide בהשוואה לאינבו. ממצאים אלו נמצאו
כבר לאחר 2 שבועות מהתחלת המחקר ולפיכך לא ניתן לשייכם לאפקט הפחתת
המשקל אלא לאפקט ישיר של התרופה על כלי הדם.
במחקר נוסף, אקראי כפול סמיות מבוקר אינבו, בחולי יל"ד ללא סוכרת
שטופלו במעכב האנזים DPP-IV sitagliptine
נמצא כי לאחר 5 ימי טיפול במינון של 100 מ"ג לחץ הדם הסיסטולי
פחת ב 2.2 מ"מ כספית בממוצע ולחץ הדם הדיאסטולי ב 1.8 מ"מ
כספית בממוצע בהשוואה לטיפול באינבו (המדידות נערכו באמצעות ABPM).
השפעת GLP-1 על
כלי הדם
יתכן וניתן למצוא הסבר לממצאים אלו במחקרים אחרונים בנושא המצביעים
על השפעה מיטיבה של GLP-1 על תפקוד האנדותל.
כפי שנכתב לעייל נמצאו קולטנים ל GLP-1 תאי
שריר חלק בכלי הדם וכן בתאי האנדותל בכלי הדם . נתונים מחיות מעבדה
סותרים ומבלבלים אולם נתונים ממחקרים בבני אדם מדגימים שיפור בתפקוד
האנדותליאלי תחת מתן GLP-1 אנלוג. NYSTROM וחבריו
בחנו את השפעת מתן GLP-1 בחולים סוכרתיים סוג
2 . ואזודילטציה תלוית זרימה (FMD) הוגברה במהלך
הזלפה תוך ורידית של GLP-1 בהשוואה להזלפת
סאליין. התוצאה שהתקבלה לא הייתה תלויה בעמידות לאינסולין וללא קשר
לשיפור ברמות האינסולין ולפיכך הסיקו החוקרים כי השפעתו המיטיבה של
הטיפול התוך ורידי ב GLP-1 בחולים אלו הינה
קרוב לודאי תלוית שיחרור NO אשר מופרע בחולי
סוכרת וללא קשר לשיפור המטבולי של הסוכרת. מחקרים נוספים הדגימו את
השפעת מתן GLP-1 על שיחרור NO וביססו
את התיאוריה כי הרחבת כלי הדם תחת טיפול זה הינה השפעה ישירה על אנדותל
כלי הדם ותלוית NO וללא קשר לשיפור בעמידות
לאינסולין.
לאחרונה עבודה חלוצית שהשתמשה בשיטות אימונוהיסטוכמיות בדגם של עורק
מזנטרי מבודד הדגימה כי הן GLP-1 (7-36) והן GLP-1
(9-36) הצליחו להשרות ואזודילטציה בעורק אשר לא היתה קשורה
למאזן הסוכר בנוסף מתן מעכב DPP-IV sitagliptine הצליח
אך במעט להפחית את הרחבת העורק וכי מתן exenatide לא
גרם להרחבת העורק. מתוצאות אלו הסיקו החוקרים כי בנוסף לואזודילטציה
המושרת על ידי היקשרות GLP-1 לקולטן של GLP-1 ישנו
קרוב לודאי מסלול נוסף המשרה ואזודילטציה דרך פעולת הנגזרת GLP-1(9-36) אשר
אינה מושרת דרך הקולטן ל GLP-1.
תובנות אלו הינן ראשוניות ודורשות מחקר נרחב נוסף אולם הינן פותחות
בפננו צוהר חדש להבנת המסלולים של פעולת GLP-1 על
כלי הדם .
השפעת GLP-1 על
תפקוד שריר הלב
נושא זה הנו מורכב ומלהיב ואין ביכולת מאמר זה להקיפו אולם בקצרה. במודל
של איסכמיה -רפרפוזיה בחיות מעבדה נמצא כי מתן אגוניסט של GLP-1 הביא
לשיפור בתפקוד הלב הנחת החוקרים כי שיפור זה התרחש בשל הגברת היכולת
להכנסת גלוקוז למיוציטים ושיפור במטבוליזם הלב, הגברת PI3K,
ומנגנונים אנטיאפופטוטיים המגנים מפני נזק איסכמי ומשפרים את תפקוד
הלב. מחקרים נוספים הדגימו כי השיפור בתפקוד הלב אינו תלוי אינסולין,
אינו פועל רק דרך הקולטן להורמון ומתרחש גם עם הנגזרת GLP-1
(9-36).
במחקר שבו הוזלף תוך ורידית במשך 72 שעות GLP-1) בחולים
לאחר אוטם חד בשריר הלב נמצא שיפור משמעותי של 20-25% בנפח הפעימה ותנועתיות
קירות הלב.
מחקרים אלו ונוספים מדגימים את ההשפעה המיטיבה של GLP-1 על
תפקוד הלב בתנאי אוטם חד ואי ספיקת לב כרונית.
העדויות המחקריות לעייל וחדשות הנוספות בכל יום מעידות כי יתכן ונפתחה בפנינו אפשרות טיפולית חדשה במכלול הגורמים לתחלואת לב כמו גם השפעה ישירה על תפקוד אנדותליאלי ומיוקרדיאלי. למרות שמפתה להאמין בכך ועל רקע ההגבלות הטיפוליות בTZD ובאקומפליה יש להמתין למחקרים ארוכי טווח עם תוצאות קצה משמעותיות בכדי לאמת תקווה זו.