דף הבית  |  צור קשר |  טופס הצטרפות |  הוסף למועדפים  | Facebook
אתר האיגוד הישראלי לרפואה פנימית

סקירת החודש

אריתרופוייטין – נכס או נטל?
ינואר 2012

* מ. מיטלמן, * ה. אוסטר, * מ. הופמן, ** ד. נוימן
* מחלקה פנימית, מרכז רפואי ע"ש סוראסקי, תל אביב
** המחלקה לביולוגיה תאית והתפתחותית
*, ** הפקולטה לרפואה ע"ש סאקלר, אוניברסיטת תל אביב

אריתרופוייטין (EPO) הוא הורמון המשמש כציטוקין, ונחשב ה"ציטוקין של השורה האדומה". הוא מיוצר ע"י הכליה, בתגובה לירידה במתח החמצן בדם. EPO סובב במחזור הדם, מגיע לאיבר המטרה, מוח העצם, ושם הוא מגרה יצירה, שגשוג, הבשלה, ומונע מוות (אפןפטוזיס) של תאי השורה האדומה. הגן ל EPO שובט (cloned) ב- 1985, ומאז 1986 ישנם ברשותנו מוצרים רקומביננטים של ההורמון (erythroid stimulating agents, ESAs) המשמשים למחקר ובעיקר לשימוש קליני (1,2).
הראשונים ליהנות מהמוצר החדש היו חולים עם אי ספיקה סופנית של הכליות ואנמיה.  בחולים אלה הכליה אינה מייצרת אריתרופוייטין (3). מעודדים מההצלחה (כמעט 100% שיעור תגובה), ניסינו, בהצלחה יחסית, את התכשיר בחולים הסובלים מסוגים אחרים של אנמיה, בעיקר אנמיה המלווה מחלות ממאירות שונות [1,2,4,5]. במשך כמעט שני העשורים שחלפו הפך אריתרופוייטין רקומביננטי (rHuEPO) לחלק כמעט בלתי נפרד מן הטיפול התומך בחולי סרטן רבים, עם אנמיה, והפך להיות התכשיר הביולוגי הנמכר ביותר בעולם. הצלחה טיפולית מתבטאת בעליה משמעותית בספירה האדומה, בריכוז ההמוגלובין וההמטוקריט, ירידה בצריכה של עירויי דם (או הפיכה לבלתי תלויה בעירויי דם) ושיפור ניכר באיכות החיים (1-6).

אולם, החל מ- 2003 הופיעו עננים "אפורים" בשמי ההורמון ה"אדום". פרסומים שונים טענו שחולי סרטן המטופלים ב- rHuEPO שורדים פחות מאלו שאינם מטופלים בהורמון. פרסומים אלה הציבו סימן שאלה סביב המשך השימוש בתכשיר(ים), עוררו ויכוח ומחלוקת שטרם הוכרעו, וגרמו להפחתה ניכרת בשימוש הקליני בהורמון.

שלושה מנגנונים משוערים מוזכרים כ"אחראים" לפרוגנוזה החמורה יותר (אם זה נכון) בחולי סרטן מטופלים באנמיה: א. הפעלה של קולטנים (רצפטורים) ל-EPO הנמצאים על פני שטח תאי גידול שונים. ב. עליה גבוהה מדי של ההמוגלובין/המטוקריט שגורמת סיבוכים תרומבו-אמבוליים. ג. עידוד האנגיוגנזה המגרה את הגידול לצמוח ולהתפשט.

מבין כ- 50-60 פרסומים "שליליים" כאלה לגבי EPO דלינו 8 מקוריים, המדווחים על תוצאות "שליליות" של ההורמון. היתר מתייחסים לפרסומים הללו או למנגנון משוער.

נבחן פרסומים אלה:

  1. במחקר ה- BEST (7), השתתפו 939 נשים עם סרטן שד מתקדם, ונמצא סיכון מוגבר לתמותה (Hazard Ratio, HR), בשיעור של 1.37 בין המטופלות ב- rHuEPO לעומת הבלתי מטופלות. יחד עם זאת, בחינה מדוקדקת של פרטי המחקר מעלה מספר תהיות וכשלים אפשריים: א) שתי הקבוצות לא היו מאוזנות מספיק, כך לדברי המחברים עצמם. ב) ההישרדות בשנה הראשונה היתה נמוכה יחסית מן המצופה מחולות סרטן שד, גם בקבוצת הפלצבו. ג) רוב מקרי המוות של המטופלות ב- rHuEPO היו ב-4 החודשים הראשונים למחקר. ממצא זה תומך באפשרות של תרומבואמבוליזם כסיבת המוות, בעוד שהמחברים סבורים שסיבת המוות השכיחה היתה התקדמות הגידול. ד) חולות רבות הגיעו לרמות המוגלובין הגבוהות מן המקובל ומהמטרה של הניסוי. ה) במחקר השתתפו מרכזים מ-20 מדינות כולל מדינות שבהן מחקרים קליניים אינם נפוצים והועלו טענות לגבי איכות הרישומים. ו) המחקר הופסק בטרם עת.
  2. במחקר ENHANCE (8), השתתפו 351 חולים עם סרטן הראש והצוואר. במחקר זה נמצאה תמותה מוגברת (HR-1.39) במטופלים ב-rHuEPO בהשוואה לקבוצת הביקורת. עיון בפרטי המחקר, מעלה את ההשגות הבאות: א) המוגלובין המטרה היה גבוה מאד (> 14 ג'/דצ"ל בנשים,  > 15ג'/דצ"ל בגברים). יתר על כן, רמות ההמוגלובין בפועל היו גבוהות בצורה בלתי סבירה: היו חולים רבים שהגיעו לרמת המוגלובין של 17-19 ג'/דצ"ל, כאשר 82%(!) מהחולים הגיעו להמוגלובין גבוה מהמטרה, שהיא כאמור גבוהה מן הסביר, ומן הקווים המנחים (ראה להלן). ב) מדובר בחולים שטופלו ברדיותרפיה בלבד, ולא בכמותרפיה, שוב בניגוד לקווים המנחים, המגבילים מתן rHuEPO לחולים המקבלים כמותרפיה בלבד. ג) מסתבר שהיה חוסר איזון בין קבוצת הניסוי לביקורת בכמה היבטים חשובים, בכללם גיל, היסטוריה של עישון, שלבי המחלה והאם מדובר בגידול ראשוני או התלקחות. ד) בקבוצת המטופלים ב- rHuEPO היה שיעור גבוה יותר של חולי סרטן ההיפופרינקס, הנחשב לממאיר יותר מהצורות האחרות של סרטן הראש והצוואר. כדאי לציין שדווקא לילנד-ג'ונס (מחבר המאמר שלעיל), כותב במאמר מערכת, שהמחקר (ENHANCE) מעלה יותר שאלות מתשובות.
  3. מחקר Amgen 2000  0161 (9), בדק את האפקט של  Aranesp על הפרוגנוזה במחלות לימפופרוליפרטיביות. סה"כ השתתפו במחקר 344 חולים. אכן, נמצאה הישרדות נמוכה יותר במטופלים ב- rHuEPO (HR-1.37), ואולם דווקא כשנבדקה גם Progression Free Survival, שם לא נמצא הבדל בין המטופלים לבלתי מטופלים. ממצא יוצא דופן נוסף: דווקא שיעור המגיבים לאראנספ בעליית המוגלובין (> 2 ג'/דצ"ל) היה נמוך בצורה לא סבירה.
  4. מחקר EPO-CAN-20 ( 10) נועד לבדוק את השפעת אפואטין-אלפא על הישרדות חולי סרטן הריאות ולהשוות בין מטופלים ב- rHuEPO לקבוצת ביקורת. במחקר נועדו להשתתף 300 חולים, סה"כ. אלא, שכאן קרה משהו יוצא דופן. ועדת הבטיחות של המחקר החליטה להפסיקו לאחר 70 חולים, לא עקב ממצאים במחקר עצמו, אלא משום דיווח(ים) אחר(ים) על הסיכון ב-rHuEPO לחולים אלה, בעיקר סיכון לסיבוכים תרומבואמבוליים. משנפתחו הקודים של 70 החולים שגויסו למחקר, הסתבר שאכן, יש הבדל בהישרדות לטובת קבוצת הביקורת בשיעור של HR 1.84 . גם כאן, כאמור קיימות השגות: א) גיוס 70 במקום 300 חולים והפסקה מוקדמת של המחקר (ראה לעיל). ב) חוסר איזון בין שתי הקבוצות בהיבטים שונים בכללם הזמן מהאבחנה, ניתוח, וכושר התפקוד. ג) מעט חולים שהשתתפו במחקר היו על כמותרפיה, כמתבקש מהקווים המנחים. ד) המוגלובין המטרה היה 12-14 ג'/דצ"ל, גבוה יותר מהמקובל עפ"י הקווים המנחים. ה) סיבת המוות העיקרית היתה מחלה מתקדמת ורק בחולים בודדים תרומבואמבוליזם הוכרה כסיבת המוות, כלומר, בניגוד לסיבה שבגללה הופסק המחקר.
  5. במחקר ה-Danish Head and Neck Cancer 10 (DHANCA-10) (11), השתתפו 522 חולים עם סרטן הראש והצוואר שטופלו ברדיותרפיה. מחציתם קיבלו דרבופואטין (אראנספ) ומחציתם ללא טיפול נוסף. מחקר זה הופסק משנמצא הבדל של 10% בשיעור התגובה המקומית לקרינה (Logoregional), לטובת קבוצת הביקורת. הבעיות במחקר זה: א) חולים על רדיותרפיה ולא כמותרפיה. ב) המוגלובין המטרה היה גבוה מאד ( 14-15 ג'/דצ"ל)! ג) המחקר, הופסק כאמור, בטרם זמנו. ד) דווקא כשנבדקה ההישרדות הכללית (OS, Overall survival) – היה הבדל לרעת האראנספ, אולם ללא משמעות סטטיסטית ( P=0.08).
  6. במחקר Amgen 2001 103 (12), השתתפו 989 חולים עם ממאירויות לא-מיאלואידיות. מחציתם טופלו בדרבופואטין ומחציתם ללא ההורמון.  גם כאן נמצאו שיעורי תמותה גבוהים יותר (26% לעומת 20%) במטופלים באראנספ (HR-1.29). ההשגות לגבי מחקר זה:
    א) מדובר בחולים שטרם טופלו ולא קיבלו כימותרפיה. ב) המוגלובין המטרה היה גבוה (למעלה מ- 12 ג'/דצ"ל בנשים, יותר מ-13 ג'/דצ"ל בגברים). ג) ה- endpoint הראשון שנקבע למחקר מלכתחילה לא היה הישרדות אלא צריכת עירויי דם. בפרמטר זה לא נמצא הבדל משמעותי בין שתי קבוצות החולים.
  7. מחקר ה- PRE PARE (13), היה מחקר מורכב למדי שבדק משטרים כימיים שונים ב- 733 חולות סרטן שד לפני ניתוח, עם 2 רנדומיזציות, וכן השווה בין טיפול באראנספ לביקורת. לאחר 3 שנות מחקר, אמנם נמצאו יותר מקרי מוות (50/356 לעומת 32/377), בקבוצת האראנספ. ואולם, מחקר זה פורסם עד כה רק בצורת תקציר ולא כדו"ח שלם או כמאמר. עובדה זו מקשה להתייחס לפרטי המחקר בצורה ביקורתית, כמקובל.
  8. המחקר האחרון (14), הוא היחיד שעוסק בממאירות גניקולוגית. כאן נבדקו 114 חולות בסרטן צוואר הרחם, חלקן מטופלות ב- rHuEPO וחלקן ללא טיפול בהורמון. אמנם נמצא הבדל לרעת ה- rHuEPO: PFS לאחר 3 שנים – 58% לעומת 65%, וסה"כ הישרדות (OS) – 61% לעומת 75%. אולם:
    1. מספר החולות במחקר קטן (114), והמחקר הופסק בטרם זמן, לאחר שפחות מ- 25% מהחולות המתוכננות גויסו, וזאת, מחשש לסיבוכים תרומבואמבוליים.
    2. אמנם בקבוצת ה- rHuEPO היו יותר סיבוכים תרומבואמבוליים (11/57 לעומת 4/52), אולם אין לכך משמעותי סטטיסטית, וכן, זה לא נמצא קשור לתמותה.

לסיכום, אמנם קיימים 8 דיווחים בעלי משמעות, ואולם אין להתעלם מליקויים בכל אחד ואחד מהם, בכללם אי שוויון בין הקבוצות, המוגלובין גבוה מדי, מתן rHuEPO בנגוד לקווים המנחים (לחולים שאינם מקבלים כמותרפיה), וכמובן גם הפסקה מוקדמת מדי של המחקר.

לעומת 8 הדיווחים ה"שליליים" הללו, יש לציין מספר דיווחים על מחקרים מבוקרים ניאטרליים (15-20) שבדקו את הנושא באופן דומה ולא מצאו הבדלים בהישרדות בין מטופלים לבלתי מטופלים באריתרופוייטינים (ESAs).

בוצעו גם מספר מטה-אנאליזות. Seidenfeld וחבריו (21)ו- Wilson וחבריו (22) לא מצאו הבדל משמעותי בין מטופלים ב- ESAs לבלתי מטופלים. גם קבוצת ה- Cochrane ערכה מטה-אנליזה בנושא שלוש פעמים: הראשונה (23) מצאה יתרון השרדות לטיפול ב- ESA, השניה ( 24) היתה ניאטרלית, והשלישית (25) מצאה אכן שיעור תמותה גבוה יותר (HR-1.17) במטופלים ב- ESA.

כדאי גם להזכיר דיווחים רבים, כולל שלנו ( 26, 27) וגם של אחרים (28-30) במחלות ממאירות שונות המרמזים דווקא על יתרון בהישרדות למטופלים ב- ESAs , אם כי אין מדובר במחקרים פרוספקטיביים מבוקרים.

הדיווחים הללו ואחרים, הביאו את רשות המזון והתרופות (FDA), במיוחד את ועדת הייעוץ לתרופות אונקולוגיות Oncology Drugs Advisory Committee (ODAC), לדון מספר פעמים בנושא, לפרסם הערה (FDA Alert), לחייב את החברה לפרסם אזהרה במסגרת שחורה (Black Box Warning), ולקבוע את הצורך בתוכנית הכשרה והסברה לרופאים ולחולים, במימון חברות התרופות. בכל אופן,  חשוב להדגיש, שה-FDA, למרות דרישות להסיר התרופה מהמדף, סרב להמליץ או להורות על כך, והינחה לפעול עפ"י הקווים המנחים.

לבסוף, ארגונים שונים, בכללם NCCN, EORTC, האירופאי, אבל בעיקר, ביוזמה משותפת של החברה האמריקאית לאונקולוגיה קלינית (ASCO), והחברה האמריקאית להמטולוגיה (ASH),  פורסמו, תחילה ב-2003, בהמשך ב- 2007, ולאחרונה (נובמבר  2010) (31), קוים מנחים הקובעים בצורה ברורה למי מתאים הטיפול וכיצד. ניתן לסכם את הקוים המנחים ב- TX6:

  1. Transfusions –T – לטפל רק כדי למנוע הצורך בעירויי דם.
  2. Ten – T – ההתוויה היא כשרמת ההמוגלובין יורדת מ- 10 ג'/דצ"ל.
  3. Target-Twelve-T – המוגלובין המטרה אליו יש לשאוף ולא לעלות מעליו – 12 ג'/דצ"ל.
  4. Titrate-T – טיטרציה, ויסות ומעקב צמוד הכרחיים בכדי למנוע עליה מהירה או גבוהה מדי של ההמוגלובין.
  5. Treat-T – לטפל רק בחולי סרטן המטופלים גם בכמותרפיה (היוצא מן הכלל – חולי מיאלומה נפוצה והתסמונת המיאלודיספלסטית).
  6. Till 6-8wk-T: לטפל במשך 6-8 שבועות עד להשגת תגובה, ואם אינה מושגת – עדיף להפסיק.

לסיכום, תכשירי אריתרופוייטין (ESAs) הוכחו כמתקנים אנמיה ומשפרים את איכות החיים של חולי סרטן רבים. יחד עם זאת הועלו שאלות לגבי בטיחותם. כותבי שורות אלה סבורים שנוכח הליקויים במחקרים מחד, והמחקרים ה"חיוביים" מאידך, כמו גם היתרון באיכות החיים, מתבקש שימוש מושכל וזהיר בנוסח הנחיות ה- FDA והקווים המנחים של ASCO/ASH. יחד עם מחקרים עתידיים שיבהירו הנושא.

הערה: כותב שורות אלה מצהיר בגילוי נאות שכעוסק וחוקר בנושא אריתרופוייטין הוא ניצב בצד אחד של המתרס בויכוח הקיים.

רשימת ספרות

  1. Mittelman M: The myelodysplastic syndromes - 1990. Isr J Med Sci  1990; 26: 468-78.
  2. Mittelman M: Recombinant erythropoietin in myelodysplastic syndromes - Whom to treat and how ? More questions than answers.   Acta Haematol  (Editorial).  1993; 90: 53-7.
  3. Eschbach JW, Kelly MR, Haley NR et al: Treatment of the anemia of progressive renal failure with recombinant human erythropoietin. N Engl J Med. 1989; 321: 158-63.
  4. Mittelman M, Zeidman A, Ben Dayan D, et al: Recombinant human erythropoietin in the treatment of multiple myeloma associated anemia.  Acta Haematol  1997; 98: 204-10.
  5. Spivak JL, Recombinant human erythropoietin and the anemia of cancer. Blood. 1994; 84:997-1004.
  6. Ludwig H, Sundal E, Pecherstorfer M, et al. Recombinant human erythropoietin for the correction of cancer associated anemia with and without concomitant cytotoxic chemotherapy. Cancer. 1995; 76: 2319-29.
  7. Leyland-Jones B; BEST Investigators and Study Group - Breast cancer trial with erythropoietin terminated unexpectedly, Lancet Oncol. 2003; 4: 459-60.
  8. Henke M, Laszig R, Rübe C, et al: Erythropoietin to treat head and neck cancer patients with anaemia undergoing radiotherapy: randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2003; 362: 1255-60.
  9. Hedenus M, Adriansson M, San Miguel J, et al: Efficacy and safety of darbepoetin alfa in anaemic patients with lymphoproliferative malignancies: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Br J Haematol 2003;122: 394-403.
  10. Wright JR, Ung YC, Julian JA, et al: Randomized, double-blind, placebo-controlled trial of erythropoietin in non-small-cell lung cancer with disease-related anemia. J Clin Oncol. 2007; 25: 1027-32.
  11. Overgaard , Eu J Oncol 2008
  12. Smith RE Jr, Aapro MS, Ludwig H, et al: Darbepoetin alpha for the treatment of anemia in patients with active cancer not receiving chemotherapy or radiotherapy: results of a phase III, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study. Clin Oncol 2008; 26: 1040-50.
  13. Untch ASCO 2008 (Abs)
  14. Thomas G, Ali S, Hoebers FJ, et al: Phase III trial to evaluate the efficacy of maintaining hemoglobin levels above 12.0 g/dL with erythropoietin vs above 10.0 g/dL without erythropoietin in anemic patients receiving concurrent radiation and cisplatin for cervical cancer. Gynecol Oncol 2008; 108: 317-25.
  15. Vansteenkiste J, Pirker R, Massuti B, et al:  Double-blind, placebo-controlled, randomized phase III trial of darbepoetin alfa in lung cancer patients receiving chemotherapy. J Natl Cancer Inst. 2002; 94: 1211-20.
  16. Grote T, Yeilding AL, Castillo R, et al:  Efficacy and safety analysis of epoetin alfa in patients with small-cell lung cancer: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Clin Oncol 2005; 23: 9377-86
  17. Witzig 2005
  18. Crawford J, Robert F, Perry MC, et al: A randomized trial comparing immediate versus delayed treatment of anemia with once-weekly epoetin alfa in patients with non-small cell lung cancer scheduled to receive first-line chemotherapy.  J Thorac Oncol 2007; 2: 210-20.
  19. Aapro M, Leonard RC, Barnadas A, et al: Effect of once-weekly epoetin beta on survival in patients with metastatic breast cancer receiving anthracycline- and/or taxane-based chemotherapy: results of the Breast Cancer-Anemia and the Value of Erythropoietin (BRAVE) study.  J Clin Oncol 2008; 26: 592-8.
  20. Amgen 0145
  21. Seidenfeld (Web 2007)
  22. Wilson ( Tech Assess 2007).
  23. Bohlius J, Langensiepen S, Schwarzer G et al: Recombinant human erythropoietin and overall survival in cancer patients: results of a comprehensive meta-analysis J Natl Cancer Inst  2005; 97: 489-98.
  24. Bohlius J, Wilson J, Seidenfeld J, et al: Recombinant human erythropoietins and cancer patients: updated meta-analysis of 57 studies including 9353 patients. J Natl Cancer Inst 2006; 98:708-14.
  25. Bohlius J, Schmidlin K, Brillant C, et al: Recombinant human erythropoiesis-stimulating agents and mortality in patients with cancer: a meta-analysis of randomised trials. Lancet 2009; 373:1532-42.
  26. Mittelman M, Neumann D, Peled A, et al: Erythropoietin induces tumor regression and anti-tumor immune responses in murine myeloma models.  Proc Natl Acad Sci USA 2001; 98: 5181-5186.
  27.  Mittelman M, Zeidman A, Kanter P, et al: Erythropoietin has an anti-myeloma effect – a clinical observation supported by animal studies. Eur J Haematol  2004; 72: 155-165.
  28. Littlewood T  N Engl J Med  2001
  29. Baz R,Walker E, Choueiri TK, et al: Recombinant human erythropoietin is associated with increased overall survival in patients with multiple myeloma. Acta Haematol 2007;117: 162-7.
  30. Jädersten M, Malcovati L, Dybedal I, et al: Erythropoietin and granulocyte-colony stimulating factor treatment associated with improved survival in myelodysplastic syndrome. J Clin Oncol  2008; 26: 3607-13.
  31. Rizzo JD, Brouwers M, Hurley P, et al. American Society of Hematology/American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline update on the use of epoetin and darbepoetin in adult patients with cancer. Blood. 2010; 116: 4045-59.