היפראוריצמיה א-סימפטומטית, האם לטפל?

מרצה: ד"ר אסף וסרמן, ד"ר מתי שנל, ד"ר בן בורסי ופרופ' חנן גוזנר-גור
מחלקה פנימית ב', המרכז הרפואי תל אביב ע"ש סוראסקי, והפקולטה לרפואה ע"ש סקלר, אוניברסיטת תל אביב

הקדמה

חומצה אורית (ח"א) היא תוצר הפעולה של האנזים Xanthine Oxidase  והתוצר הסופי של מטבוליזם הפורינים. ח"א המשתחררת על ידי תאים מתים מהווה "סיגנל סכנה" המפעיל לאוקוציטים באמצעות  תגובת Innate immunity ויצירת IL-1. ח"א קשורה לתהליכים פרואתרוגניים, כולל עליה בדחק חימצוני, הגברת שגשוג שריר חלק ופגיעה בתפקוד האנדותל [1,2]. רמות גבוהות של ח"א נקשרו  למגוון רחב של מחלות – ביניהן שיגדון, מחלת כליות ותחלואה קרדיווסקולארית – כולל יל"ד, מחלת עורקים כלילית, מחלה צרברווסקולארית, סינדרום מטבולי והיפראיניסולינמיה [2].
עד עתה לא הוכרעה השאלה מה המשמעות של היפראוריצמיה – האם היא מהווה גורם סיכון עצמאי לתחלואה או שמא רק סמן לגורמי סיכון מוכרים וכן האם יש צורך לטפל בהיפראוריצמיה אתסמינית.

הטענה המקובלת הנה שח"א היא סמן בלבד ולא סיבה לתחלואה , מכיוון שניתן היה להראות קשר בין היפראוריצמיה לגורמי סיכון מוכרים למחלות CVS, כגון – דיאטה מערבית, צריכת אלכוהול, השמנת יתר, הסינדרום המטבולי בכלל והיפראינסולינמיה בפרט (אינסולין מעלה ספיגת חומצה אורית בכליות), בלות, וכן מוצא  אפרו- אמריקאי. כמו כן, הסבירו את העליה בח"א בחולים CVS בירידה בסינון הגלומרולרי במחלת כליות נלווית וכן בשימוש במשתנים. יתר על כן, מחקרים אפידמיולוגיים גדולים, כגון מחקר פרמינגהם, התקשו להדגים שהיפראוריצמיה, שאמנם נמצאה בקשר הדוק עם סיכון CVS, מהווה גורם עצמאי ומכאן בר –טיפול, ומחקרים שכן הראו שח"א מהווה גורם עצמאי לניבוי תחלואה ותמותה CVS לקו בגודל המדגם ו/או בבקרה ראויה לגורמי סיכון אחרים. ברוח זו, ההמלצה המקובלת כיום הנה שאין לטפל בהיפראוריצמיה אתסמינית [3].
מאידך, נאסף בשנים האחרונות מידע חדש, הן במחקרים אפידמיולוגיים והן במחקרים התערבותיים, הנובע, בין השאר, מהבנת התפקוד הביולוגי של חומצה אורית והאנזים XO, שיתכן ויגרום לשינוי בגישה להיפראוריצמיה אתסמינית.

היפראוריצמיה ויתר לחץ דם

מספר רב של מחקרים הראו את הקשר בין ח"א ליל"ד. כך, ערכים גבוהים של חומצה אורית מופיעים ב 25-60% מהחולים עם יל"ד ראשוני לא מטופל וב 90% מבני הנוער בהם מאובחן יל"ד. יתר על כן, הודגם כי היפראוריצמיה מקדימה התפתחות של יל"ד, ומהווה סמן פרוגנוסטי לירידה בתפקוד כלייתי וגורם סיכון להתפתחות אי ספיקת כליות [4,5].
המנגנונים המשוערים לעלית ל"ד עקב היפראוריצמיה כוללים השפעת ח"א על פעילות האנדותל ושגשוגו, ירידה ביצור NO ע"י תאי אנדותל, שחרור ברדיקלים חופשיים (ROS), הגברת שגשוג תאי שריר חלק בכלי הדם, וכן השפעה של ח"א על עלית רנין והגברת לייפת אינטרסטיציאלית בכליה [6-8]. יתר על כן, חולדות היפראוריצמיות  לא היפרטנסיביות מפתחות  מחלת כליות מיקרווסקולרית שדומה לארטריוסקלרוזיס הנגרם או קשור ליל"ד ראשוני [9]. יתירה מכך, טיפול באלופורינול, מעכב XO, גרם לירידה בערכי לחץ דם  ב- 30 בני נוער שאובחנו כיל"ד ראשוני, במחקר כפול סמיות שפורסם ב 2008 ב  JAMA והשווה בין טיפול באלופורינול לעומת פלסבו [ 10]. במחקרים אחרים הודגם כי הפסקה של טיפול באלופורינול בחולים עם אי ספיקת כליות גרמה להתקדמות אי ספיקת כליות כרונית והחמרת יל"ד. כמו כן, במחקר LIFE שהדגים את היעילות של ARB (Losartan) בהפחתת ל"ד ותמותה ותחלואה CVS בקרב חולי סכרת, נטען כי חלק מההשפעה המיטיבה של לוסרטן נובע מהאפקט האוריקוסורי שלו המפחית רמת ח"א [11].

 

היפראוריצמיה ,הסינדרום המטבולי וסכרת

הקשר בין חומצה אורית לסינדרום המטבולי ידוע מזה שנים. 60% מחולים עם BMI תקין והיפראוריצמיה מעל 10 מג/דל, סובלים מתמונת מטבולית [12], עובדה המצביעה על קשר נסיבתי אפשרי בין היפראוריצמיה ומחלה CVS.  העדויות להשפעת ח"א על הווצרות סינדרום מטבולי נתמכות במודלים של נסיונות חיה, בהן טיפול באלופורינול מנע התפתחות תסמונת מטבולית בחולדות[13-15]. ח"א פוגעת בתפקוד אנדותל ומפחיתה יצור NO, אפקט שתוקן  במחקר על ידי מתן אלופורינול [16]. מנגנון נוסף שהוצע קשור לאפקט חימצוני של ח"א על תאי רקמת השומן.  בנוסף, האנזים XO, החיוני לייצור ח"א, מבוטא ע"י אדיפוציטים ודרוש לתהליך יצירת השומן [15].

 

היפראוריצמיה ותחלואה קרדיווסקולארית

מספר רב של מחקרים אפידמיולוגים רבי היקף (NHANS, MONICA, PUMA, SYST-CHINA, SHEP ) הראו קשר מובהק בין היפראוריצמיה לבין תחלואה ותמותה קרדיווסקולאריים, אך היו גם מחקרים שלא הצליחו להראות שלח"א קשר עצמאי לתמותה  [2].
מחקר אפידמיולגי עדכני שפורסם ב 2008, מחקר – PreCIS, הוכיח שרמת ח"א הנה מנבאה עצמאית של תמותה בחולים עם גורמי סיכון CVS [17]. החוקרים עקבו אחר 3098 מטופלים עם גורמי סיכון CVS, במסגרת מרפאתית. לאחר 7.5 שנות מעקב הוכח שרמה גבוהה של ח"א בתחילת תקופת המעקב היוותה גורם סיכון ומנבא עצמאי, ללא תלות בסמנים וגורמי סיכון מוכרים אחרים,כגון גיל, משקל, BMI, הקף מותניים, ל"ד, סיפור של מחלה CVS, תפקוד כלייתי, רמת כולסטרול וגלוקוז, לתמותה CVS. בנוסף, קשר זה לא היה תלוי בשימוש במשתנים.  במחקר נצפה שעלייה של 1 מג/דל ברמת ח"א העלתה את הסיכון לתמותה CVS לאורך שנות המחקר ב 39%.
המנגנון המוצע לקשר בין היפראוריצמיה ותחלואה ותמותה CVS הנו ההפעלה הישירה של מצב דלקתי על יד ח"א הגורמת לשפעול לויקוציטים, עלייה בדחק חימצוני, שגשוג תאי שריר חלק באנדותל,  היווצרות קריסטלים בתוך פלאקים טרשתיים , ובנוסף, דיכוי יצירת NO המושרה על ידי VEGF בתאי אנדותל, כל אלה משרים מצב פרואתרוגני ומהווים בסיס לקשר ביו ח"א ומחלות CVS [2].
ברוח זו, הציע  לאחרונה בראונוולד שרמת ח"א בסרום עשויה לשמש כסמן קליני פשוט וזול להערכת דחק חימצוני ויכולה לסייע בהערכת חולים עם סיכון גבוה ל CAD[18].
יתר על כן, הקשר ההדוק בין ח"א לבין תמותה CVS, כמו גם ההנחה שח"א הנה גורם פרו דלקתי ופרואתרוגני הובילו קבוצת חוקרים למחקר התערבותי שפורסם  ב 2008 ב JACC –החוקרים טיפלו בחולי אי ספיקת לב דרגה III-IV במעכב של XO (OXYPURINOL) במחקר מבוקר כפול- סמיות, והודגם כי בתת הקבוצה של חולים עם רמות גבוהות של ח"א, הורדת רמת ח"א בזרוע הטיפולית הובילה לשיפור קליני באי ספיקת הלב [19]. במחקר נוסף, טיפול באוקסיפורינול הוביל גם לשיפור במקטע הפליטה בחולי אי ספיקת לב [20].

היפראוריצמיה אתסמינית- האם לטפל?

לפני שניגש לסוגיה האם ראוי להמליץ על טיפול בהיפראוריצמיה אתסמינית לאור הנתונים שהובאו לעיל, יש לבחון בזהירות האם אכן ח"א הנה סמן בלבד לדחק חימצוני ולפעילות האנזים XO או שאכן ח"א כשלעצמה הנה גורם סיבתי להגברת תמותה CVS ולכן יש לשאוף להורדת רמתה בסרום.
האנזים XO עולה בעת דחק חימצוני, במצב של אי ספיקת לב ובתגובה לאיסכמיה מיוקרדיאלית ובנוסף, תוצרי פעילותו, היפוקסנטין וקסנטין, מעורבים בפתופיזיולוגיה של אי ספיקת לב [21]. יתר על כן, האפקט של ח"א על האנדותל הנו רב פנים, מחד, אפקט פרו-דלקתי, פרו-פרוליפרטיבי, פרו-חימצוני, בין השאר על ידי הגברת פעילות  NADPH oxidaseודיכוי ייצור NO, כפי שצוין בהרחבה לעיל, אך מאידך, לח"א יש אפקט נוגד- חימצון אינטרינסי משמעותי ביותר.  ח"א נקשרת ל ROS וכך יכולה דווקא לתרום למאגר NO. האפקט נוגד- החימצון של ח"א הוכח במודלים של טרשת נפוצה ומחלת פרקינסון. יתר על כן, מספר עבודות הראו שהשיפור בתפקוד האנדותל שנצפה בחולי אי ספיקת הלב או סכרת שקיבלו Allopurinol, לא נצפה באלו שקיבלו Probenecid, תרופה אוריקוזורית שאינה  מעכבת XO [22]. יתכן, אם כך, שהאפקט המיטיב שנצפה בחולים שקיבלו מעכבי XO נובע מעיכוב האנזים, העולה במצבי דחק חימצוני, ומירידה בתוצרי החימצון שלו, ולאו דווקא מהירידה בח"א. כנגד, ניתן להראות שמעכבי XO יעילים יותר  מתרופות אחרות בהורדת הרמה – התוך – תאית של ח"א,  ומכאן שנוצר אפקט משמעותי יותר  על בקרת פעולת תאי האנדותל [22].
עם כל המידע הזה, שחלקו סותר ואף מבלבל, מה אנו אמורים להמליץ לחולים?
בחולים עם שגדון, לאחר מספר התקפים של ארתריטיס, בנוכחות Tophi או אבני כליה, יש המלצה לטיפול. אבל האם יש להרחיב את ההמלצה לטיפול גם להיפראוריצמיה  אתסמינית, תוך דגש על חולים עם סיכון CVS, יל"ד, סכרת, סינדרום מטבולי ואי ספיקת כליות?
יש לזכור שאלופורינול, מעכב XO הנפוץ ביותר,  איננה תרופה נטולת סיכונים, ותופעות הלוואי שלה כוללות תגובת רגישות יתר שעלולה לסכן חיים. בנוסף, מדובר בטיפול לטווח ארוך, של שנים רבות. אין בידינו כל מידע באיזו רמה של ח"א כדאי להתחיל את הטיפול, לאיזו רמה יש לשאוף בחולה האתסמיני , מהו העיתוי להתחלת הטיפול, מבחינת מהלך המחלה ה CVS או המטבולית. כך, למשל, בחולי יל"ד, אלופורינול היה יעיל יותר ביל"ד ראשוני בתחילת הטיפול ובחולים צעירים, ופחות במצב של יל"ד כרוני.

סיכום

הבאנו נתונים המצביעים על ח"א כאתר אפשרי לטיפול במחלות עם סיכון CVS. למרות שהמטוטלת נוטה כיום יותר מבעבר לנסות לטפל בחולים אלה במעכבי XO, אין המלצה חד משמעית לטיפול בהיפראוריצמיה אתסמינית והשאלה האם לטפל נשארת פתוחה למחקר ונתונים נוספים.

רשימת ספרות

  1. Corry BD, Tuck ML. Uric acid and the vasculature. Curr Hypertens Rep 2006;8:116-9.
  2. Feig D, Kang D-H, Johnson RJ. Uric acid and cardiovascular risk. N Eng J Med 2008;359:1811-21
  3. Wortmann RL : Disorders of Purine and Pyrimidine Metabolism, in Harrison’s Principles of Internal Medicine, 17th ed, New York, McGraw-Hill, 2008, pp 2444-2249.
  4. Hunsicker LG, Adler S, Caggiula A et al. Predictors of the progression of renal disease in the Modification of Diet in Renal Disease Study. Kidnet Int 1997; 51:1908-1919.
  5. Iseki K, Oshoro S, Tozawa M, et al. Significance of hyperuricemia on the early detection of renal failure  in a cohort of screened subjects.  Hypertens Res 2001; 24: 691-97.
  6. Doehner W, Schoene N, RauchhausM, et al. Effects of xanthine oxidase inhibitionwith allopurinol on endothelialfunction and peripheral blood flow inhyperuricemicpatients with chronic heartfailure: results from 2 placebo-controlledstudies. Circulation 2002;105:2619-24.
  7. Farquharson CA, Butler R, Hill A,Belch JJ, Struthers AD. Allopurinol improvesendothelial dysfunction in chronicheart failure. Circulation 2002;106:221-6.
  8. Mercuro G, Vitale C, Cerquetani E, etal. Effect of hyperuricemia uponendothelialfunction in patients at increased cardiovascularrisk. Am J Cardiol 2004;94:932-5.
  9. Mazzali M, Kanellis J, Han L, et al. Hyperuricemia induces a primary renal arteriolopathy in rats by a blood pressure-independent mechanism. Am J Physiol Renal Physiol 2002;282:F991-F997
  10.  Feig DI, Soletsky B, Johnson RJ. Effectof allopurinol on the blood pressure ofadolescents with newly diagnosed essentialhypertension. JAMA2008;300:924-32.
  11. Hoieggen A, Alderman MH, Kjeldsen SE, et al. The impact of serum uric acid on cardiovascular outcome in the LIFE study. Kidney Int 2004; 65: 1041-49.
  12. Choi HK, Ford ES. Prevalence of the metabolic syndrome in individuals with hyperuricemia. Am J Med 2007;120:442-7.
  13. Mercuro G, Vitale C, Cerquetani E, et al. Effect of hyperuricemia upon endothelial function in patients at increased cardiovascular risk. Am J Cardiol 2004; 94:932-5.
  14. Sautin YY, Nakagawa T, Zharikov S, Johnson RJ. Adverse effects of the classical antioxidant uric acid in adipocytes: NADPH oxidase-mediated oxidative/nitrosative stress. Am J Physiol Cell Physiol 2007;293:C584-C596.
  15. Cheung KJ, Tzameli I, Pissios P, et al. Xanthine oxidoreductase is a regulator of adipogenesis and PPARgamma activity. Cell Metab 2007;5:115-28.
  16. Mercuro G, Vitale C, Cerquetani E, et al. Effect of hyperuricemia upon endothelial function in patients at increased cardiovascular risk. Am J Cardiol 2004;94:932-935.
  17. Ioachimescu A, Brennan D, Hoar B, et al. Serum uric acid is an independent predictor of all cause mortality in patients at high risk of cardiovascular disease. Arthritis and Rheumatism 2008; 58:623-30.
  18. Braunwald E. Biomarkers in heart failure. N Eng J Med 2008; 358:2148-59.
  19. Hare JM, Mangal B, Brown J, et al. Impact of oxypurinol in patients with symptomatic heart failure: results of the OPT-CHF study. J Am Coll Cardiol 2008;51:2301-9.
  20. Cingolani HE, Plastino JA, Escudero EM, Mangal B, Brown J, Pérez NG.The effect of xanthine oxidase inhibition upon ejection fraction in heart failure patients: La Plata Study. J Card Fail. 2006 Sep;12(7):491-8.
  21. Kittleson MM, St. John ME, Bead V, et al. Increased levels of uric acid predict haemodynamic compromise in patients with heart failure independently of B-type natriuretic peptide levels. Heart 2007; 93: 365-7
  22. George J, Carr E, Davies J, Belch JJ, Struthers A.High-dose allopurinol improves endothelial function by profoundly reducing vascular oxidative stress and not by lowering uric acid.George J, Carr E, Davies J, Belch JJ, Struthers A.Circulation. 2006 Dec 5;114(23):2508-16